NMN概論

　NMNは、2008年頃にワシントン大学の今井眞一郎教授らが糖尿病への効果に注目し研究を進めた事を切っ掛けに、マウスで抗老化やミトコンドリアの働きに係るサーチュイン等のNAD+消費酵素が見出された事で、アンチエイジング成分として大きな注目を浴びました。その後、ハーバード大学のシンクレア教授の著書Lifespan（老いなき世界）（美容通信2022年6月号）が世界的なベストセラーになりました。

NMNの生体内代謝と安全性

　NMNは私達人間の体内で、様々な生理作用に広く関与している補酵素であるNAD+の前駆体として知られています。NAD+は、体内でエネルギー代謝やDNA損傷の修復、遺伝子発現の制御等に深く関与しており、抗老化分子として知られるサーチュインもNAD+により活性化されます。

　哺乳類に於けるNAD+の生合成経路には、トリプトファンを出発物質としたde novo経路、ニコチン酸NAを利用するPreiss-Handler経路、ニコチンアミドNAMを利用するサルベージ経路の主に3つが知られています。NAD+は、20歳代前半をピークに加齢と共に減少しますが、酸化ストレスや慢性炎症、過食や飲酒、睡眠や運動不足等の生活習慣によっても減少する事が知られています。加齢等で減少した体内のNAD+を補う事が、アンチエイジング戦略上重要な鍵となります。

　NAD+の前駆体について、私達人間に於いて最も研究されている成分はNA及びNAMですが、過剰経口摂取により、NAでは紅潮、頭痛、眩暈、胃腸障害、全身血管拡張が、NMNでは肝毒性や吐き気、嘔吐等が起こる事があります。米国でのヒト臨床試験によれば、1日2000mgを4週間摂取した試験が、現状報告されている最大の容量とされています。因みに、日本人を対象にしたヒト臨床試験では、1日1250mgを1ヶ月間摂取した試験が、現状報告されている最大の容量とされています。HISAKOは、もう10年近く1日2000mgのNMNサプリメントを摂取していますが、特に副作用はありません。

　NMNは、野菜や果物、肉類にも含まれています。100g当たりで、野菜（枝豆、ブロッコリー等）では0.0035～1.88mg、果物（オレンジ等）では0.021～1.6mg、水産物（海老等）では0.029～0.51mgと、何れも焼け石に水以下？気のせいレベル？の含有量しかなく、サプリメントや点鼻、点滴等で摂らない限りは補給が難しいと考えられています。現在、サプリメント原料として流通しているNMN原料は98～99％以上の純度が規格化されたものが大部分で、その製造方法は主に、化学合成法・酵素合成法、発酵法の3つの技術で製造されています。NMNにはα型とβ型があり、人体や天然に存在するβ型がサプリメントの原材料で多く使われています。HISAKOのクリニックで採用しているNMNのサプリメント（細胞治療技術研究所）は、

• NMN純度：定量NMR法（絶対値法）　分析：> 99％　
• 製造方法：酵素合成法
• NMNβ

です。

　哺乳類のおっぱいには、NAD+とその前駆体が高濃度に含まれています。NMNは母乳中に最も多く存在するNAD関連物質であり（NAD：2.2μM、NMN：9.2μM）、母乳に含まれるNMN濃度が、その母乳で育った小児の精神発達と関連する重要な栄養成分である事が明らかになっています。この事は、赤ちゃんがお母さんのおっぱいからNMNを摂取し、NAD+生合成システムを発達に利用していると言う非常に興味深い可能性を示すと共に、NMNの経口摂取について幅広い年代に於ける安全性と生理機能の観点からも重要な知見と考えれれます。

NMN（NAD）の有効性

　日本に於いては、2015年頃からNMNサプリメントの販売が行われていますが、細胞や動物でのメカニズム検証や人間での安全性試験、有効性試験がが世界中で多数実施され、急速に知見の蓄積が進んだのは、2020年以降になります。糖尿病、メタボリックシンドロームの分野では、肥満傾向の被検者を対象にした複数の研究によれば、血糖値、中性脂肪値改善や筋肉のインスリン感受性、インスリンシグナル伝達、リモデリングを高める可能性が示唆されています。血圧についても、中高年を対象とした試験で、改善傾向を示したとの報告があります。

　筋肉や歩行速度については、高齢者を対象とした試験が複数実施されており、歩行速度や椅子の立ち上がりテスト、握力、歩行持続力等の改善報告があり、フレイル改善の可能性が示唆されています。27～50歳のランナーでは、NMN摂取により、酸素消費量の有意な増加が認められ、アスリートのパフォーマンスを向上させる可能性が示唆されています。

　睡眠に関しては、中高年や高齢者、健常者等を対象にした複数の試験によれば、睡眠の質の改善の報告や、眠気、疲労感の改善傾向等の報告があります。しかし、有意な差が認められなかったとの報告も複数有り、サーカディアンリズム等からNMNの摂取時間や対象者の年代等によって左右されると考えられています。

　肌や血流に関しては、日本人を対象にしたNMN経口摂取による皮膚弾力や水分量の改善、紫外線ダメージ軽減の報告があり、専門医による目視評価で紅斑の軽減についても報告があります。血流に関しては、中年女性を対象とした試験で、NMN摂取により手指の血行促進や皮膚温度上昇の報告があります。

　経口摂取や点滴、点鼻により補充されたNMNは、体内でNADに代謝され、ミトコンドリアでのエネルギー代謝、ATP産生の改善やサーチュインの活性化による老化制御や炎症の抑制、神経保護作用、DNA修復や酸化還元反応等に関与し、健康や長寿に関して上図の様な多面的な効果が期待されています。

　近年、NMN及びNAD研究者の第一人者である今井眞一郎教授は、NAD World 3.0と言う全身的な調整ネットワークの概念を提唱しており、哺乳類の老化及び長寿の調節に於いて重要な役割を果たす組織として、視床下部、骨格筋、脂肪組織、小腸の4つの臓器間に於ける相互コミュニケーションの重要性を報告しています。

　NMNは、小腸に発現するトランスポーターSlc12a8を介して吸収される可能性が示唆されており、哺乳類の組織に於けるNAD量は、NMN合成酵素であるNAMPTによって律速されています。NAMPTは、脂肪組織で高発現し、運動により筋肉組織でもその発現が上昇する事が知られています。脂肪組織からは、NAMPTが細胞外小胞extracellular vesicles（EV）に内包され、eNAMPT-EVとして細胞外に放出されます。このeNAMPT-EVが、視床下部に於けるNAD合成を促進します。視床下部での適切なNAD+レベルを維持する事は、生命機能の維持やアンチエイジング戦略に於いて重要です。視床下部は、全身のコントロールセンターとして、交感神経を介し、筋肉や脂肪組織を含む全身の老化制御に関与している事が分かっています。

糖化ストレスによるNAD+不足とNMN補充

　補因子NAD+は、様々な酵素反応、糖脂質代謝、エネルギー産生系に於いて円滑な反応を補助する補因子として、身体の恒常性を維持する役割を担っている為、NAD+が不足すると、これ等の反応に支障を来してしまいます。NAD+の前駆体には幾つかの種類がありますが、そのうちの一つがNMNです。

糖化ストレスとNAD+消費

　糖化ストレス（美容通信2015年10月号）（美容通信2019年11月号）は、体内のアルデヒド過剰状態に起因します。糖質の過剰摂取は、食後高血糖（血糖値スパイク）（美容通信2021年3月号）を経て、糖質由来アルデヒド生成の連鎖反応（アルデヒドスパーク）を引き起こします。体内の脂肪酸は、酸化や他のアルデヒドとの反応によって、脂質由来アルデヒドを生成します。

　2025年3月13日発行のNatureにも紹介されていますが、動物実験では、高脂肪食は、血中メチルグリオキサールやグリセルアルデヒドの上昇を惹起します。これらのアルデヒドによって、体内の蛋白質が終末糖化産物AGEsに置き換わります。糖と脂と言う至福の最強タグは、体にとってはダブルパンチで病的老化を強力に促進してしまいます。

　体で発生したアルデヒドはアルデヒド脱水素酵素（ALDH）により、安全な有機酸に代謝されます。グリセルアルデヒドは、アルデヒド脱水素酵素によりグリセリン酸に代謝される他、リン酸化して細胞膜を通過出来ないグリセルアルデヒドｰ3⁻リン酸に変換され、グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素（GAPDH）に代謝されます。アルデヒド脱水素酵素（ALDH）とグリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素（GAPDH）の反応には、補酵素NAD+が必要な為、強い糖化ストレス状態（アルデヒド産生過剰）ではNAD+が大量に消費されます。

　糖化ストレスが強い糖尿病の患者さんでは、グルコース過剰に応答して、ポリオール経路が活性化します。ソルビトールをフルクトースに変換するソルビトール脱水素酵素SDHも、反応にNAD+を使う為、ここでもNAD+が消費されます。更に生成されたグリセルアルデヒドは、アルデヒド代謝酵素に処理されますが、この際にも、NAD+が消費されます。酒ヤクザや愛煙家では、エタノール由来アセトアルデヒドや煙草の煙に含まれる多種類のアルデヒド負荷が加わります。

　この様に、強い酸化ストレス（アルデヒド過剰負荷）は、NAD+不足を来す主要な要因になります。NAD+不足に陥ると、これらのアルデヒド代謝酵素活性が低下します。その為、ますますアルデヒド過剰状態が増悪すると言った悪循環になります。

糖脂質代謝とエネルギー産生システム：NAD+の関与

　グルコースは、解糖系を経てアセチルCoAを生成、TCA回路に輸送されてATPを産生すると共に、NADH、FADH₂を生成し、電子伝達系を介してATPを産生します。また、脂肪酸は、β酸化の過程でATPを酸性すると共に、アセチルCoAを生成し、TAC回路に輸送されてATPを産生すると共に、NADH、FADH₂を生成し、電子伝達系を介してATPを産生します。この様に、脂肪酸の代謝は、２つの経路によって電子伝達系に至る為、ATP産生量がグルコースに比べて多くなります。

　NAD+不足に陥ると、エネルギー産生システムに不具合が生じます。

　β酸化の第三段階では、NAD+による酸化が不調を来し、途中段階の脂肪酸代謝産物が蓄積します。TCA回路では3ヵ所の反応でNAD+が関わる為に、NAD+不足により、回路が円滑に回らなくなります。その結果、グルコースや脂肪酸からのエネルギーの産生効率が低下します。TCA回路の不調が起きると、フマル酸産生が増加します。フマル酸は蛋白質翻訳後修飾を惹起し、ペプチドのシステイン残基と反応してサクシニル化を起こし、25C-GAPDHや2SC-アディポネクチンを生成します。GAPDHのサクシニル化によって、酵素活性が低下し、血中のGA、MGOが増加します。アディポネクチンのサクシニル化は、アディポネクチンの分泌低下の原因となり、インスリン抵抗性が増して、高血糖を助長してしまいます。

　NAD+は、SIRT1（美容通信2022年7月号）活性に関与しています。SIRT1は、ヒストン（美容通信2022年6月号）のリジン残基を脱アセチル化させ、主に抗酸化系遺伝子の発現を促します。

NAD＋不足を防ぐ

　NAD+の材料として、トリプトファンTrp、ニコチン酸NA、ニコチン酸アミドNAM、NMN、ニコチンアミドリボシドNRがあります。細胞膜の通過は専用の輸送体を介して、NMNからNAD+への変換は酵素反応を介するので効率良く行えます。

フレイルに対する臨床効果

老化関連疾患に対するNMN補充治療

　NAD+は、ミトコンドリアに於ける糖質や脂質の炎症のエネルギーへの変換、核に於けるDNA損傷や様々なストレスの管理、細胞質に於けるプロテオスタシスやオートファジーの制御等、多くの生理機能の維持に不可欠です。NAD+合成系には、食事由来のビタミンB3（ナイアシン）とde novo経路であるトリプトファン由来の2つの合成経路があります。中間代謝産物のNMNを経て、NAD+が合成されます。NAMPTがNAD+合成系の律速酵素であり、環境・栄養状態に応答して発現量が変化する事が知られており、加齢と共にその発現量が低下します。NAMPTは脂肪組織で多く産生されて分泌される事が知られており、特にエクソソーム（美容通信2027年2月号）の中に含まれています。血中のエクソソーム内のNAMPTを定量すると、マウスも人間も同様に、加齢と共にNAMPTの発現が低下してしており、更に興味深い事としては、血中エクソソーム内のNAMPT量とマウスの余命が相関する事が分かっています。即ち、加齢と共に、NAMPTの発現が低下する事で、細胞内NAD+が低下し、この事が個体寿命に大きな影響を与えていると推察出来ます。NAD+レベルの低下は、老化関連疾患であるフレイル（美容通信2019年2月号）の発症・進展に関与するものと思われます。

　NRやNMN等のNAD+中間体の補充は、マウスや人間の複数の組織でNAD+レベルを増加させます。例えば、Ⅱ型糖尿病マウスモデルに500mg/kg/日のNMN腹腔内投与を行ったところ、インスリン分泌と抵抗性が改善されて酸化ストレスが軽減した等の報告があり、NRやNMN等のNAD+中間体の補充により、様々な抗老化効果が期待出来ます。人間でのエビデンスとしては、米国ワシントン大学で行われた臨床試験では、閉経後の高齢女性の糖尿病予備群25名に、NMN250mgを10週間服用してもらったところ、インスリン抵抗性の改善、中でも骨格筋でのインスリン抵抗性の改善効果が認められたそうです。

フレイルに対するNMNの臨床効果

　プレフレイル・フレイルは、可逆的な状態であり、要介護が必要な状態になる前に介入治療を行う事で、健康寿命を延伸する事が出来ると考えられています。フレイルには、①身体的フレイル、②社会的フレイル、③精神的フレイルに大別されますが、身体的フレイルについては、筋力評価としての握力低下（男性28kg、女性18kg以下）、身体機能評価としての歩行速度低下（1m/秒未満）が基準の一つです。

　握力や歩行速度の持続的な悪化がプラセボ群で認められたのに対し、NMN群に於いては認められず、NMN群では寧ろ虚弱状態が良好に変化するとの複数の報告があります。

＊註：HISAKOの美容通信に記載されている料金（消費税率等を含む）・施術内容等は、あくまでも発行日時点のものです。従って、諸事情により、料金（消費税率等を含む）・施術内容等が変更になっている場合があります。予め、御確認下さい。

＊治療の内容によっては、国内未承認医薬品または医療機器を用いて施術を行います。治療に用いる医薬品および機器は当院医師の判断の元、個人輸入手続きを行ったものです。

＊使用中や使用後、刺激またはアレルギーによる赤み、かゆみ、痛み、腫れ等の異常が現れた場合、使用を中止し、医師に相談してください。