補腎剤とサルコペニア

老化と腎

　漢方医学では、生命が始まるところの物質を「精」と呼びますが、腎に納められているこの「精」のうち、特にお父さんやお母さんから受け継いだ「”先天の”精」、つまり生命力が擦り減ってしまった挙句の結果が、老化現象なんだそうです。腎の衰退によって齎される様々な症状は、まさに前述のフレイルそのものであり、漢方医学では「腎虚」と称します。

サルコペニアと牛車腎気丸（107）

　牛車腎気丸は、補腎剤の代表格である八味地黄丸に、牛膝と車前子の二つを加えて、更なるバージョンアップを図った漢方薬です。サルコペニア等の老化に伴う筋力低下に対し、骨格筋自体に対する作用だけでなく、サルコペニアやフレイルを進行させる大きな要因の一つでもある疼痛に有効に働きます。疼痛は、リハビリの遅れや運動量の低下を引き起こしますから、疼痛のコントロールは非常に重要な作用とも言えます。

■サルコペニアに対する分子薬理機序

　Bonaldoらは、牛車腎気丸を混餌で食べさせた8週齢の老化促進マウス（SAMP8）と、遺伝子背景が同一の正常老化マウスであるSAMP1を、38週まで飼育し、ヒラメ筋を用いて、両者を組織学的及び分子生物学的に比較検討しました（Dis Model Mech. 2013）。

　牛車腎気丸投与をする事で、各群のマウスの摂餌量、体重変化には有意差は見られませんでしたが、左図の【A】に示す様に、SAMP8の筋委縮は、牛車腎気丸によって回復が認められたそうです（HE染色）。

　サルコペニアでは速筋の比率の低下が認められる事は知られていますが、筋肉の速筋に特有な抗SERCA-1抗体を免疫染色してみると、SAMP8では速筋の低下が認められたのに対し、左図の【B】に示す様に、牛車腎気丸の投与で改善が確認されたそうです。

　更にその分子薬理機序の解明の為に、筋委縮に関与するとされるインスリン/IGF-1シグナルの検討を行いました。右図の【A】を見て下さい。牛車腎気丸は、SAMP8の血清IGF-1を有意に上昇させただけでなく、右図の【B】の示す様に、PAS染色により筋肉中のグリコーゲンの合成が改善している事が認められました。

　牛車腎気丸は、筋中に於けるFoxO4リン酸化シグナル改善、MuRF1の発現低下による筋委縮の改善等のミトコンドリア機能（美容通信2017年7月号）の改善や、炎症性サイトカインであるTNF-αの発現を低下させる等の、複数のシグナルバランスを改善させる事で、サルコペニアに果敢に逆らう漢方薬なんですね。

■疼痛に対する分子薬理機序

　疼痛は、リハビリの遅れや運動量の低下を引き起こし、サルコペニアやフレイルを増悪させる、意外な落とし穴です。タカが疼痛！と侮ると、ホント、酷い目に遭います。

　漢方医学に於ける腎は脳を意味する髄海とも関連し、補腎剤は脊髄や脳と言った中枢神経系にも少なからず作用します。Nakanishiらの研究（Mol Pain. 2016）によれば、牛車腎気丸の、活性化ミクログリアからのTNF-α発現制御を介した、抗サルコペニア効果、更には高齢者の疼痛症の症状改善効果が明らかになったそうです。

　右図は、Nakanishiらの論文からの引用抜粋ですが、マウスの神経痛モデルchronic constriction injury model（CCI）を用いて、牛車腎気丸の疼痛抑制効果を検討したものです。免疫二重染色にて、CCI群では、脊髄後角の活性化ミクログリアに発現しているIba1とTNF-αの共発現が認められました。しかし、牛車腎気丸投与により、Iba1とTNF-αの共発現が有意に抑制されていますね。

六君子湯（43）の作用～グレリンを含めて

　爺婆では、栄養不良が、病気の治療や予後に大きな影響を及ぼし（美容通信2017年9月号）ます。その最たる原因が食欲不振（美容通信2018年1月号）ですから、ある意味、食欲を制するものがサルコペニアやフレイルを制すると言っても過言ではないのかも知れません。

　所謂西洋のお薬には適切なものがありませんが、漢方薬には、補剤を中心とした爺婆の食欲不振に効くお宝がざっくざっく♬　中でも、六君子湯は、摂食ホルモンであるグレリンを増加させ、その作用を増強してくれます。

グレリン

　グレリンghrelinについては、以前、美容通信（美容通信2018年9月号）でも特集をしましたが、Kojimaらによって発見された、28個のアミノ酸からなる消化管ホルモンです。

　グレリン受容体（GHSR1a）に作用して成長ホルモンの分泌を促進するだけでなく、食欲を強力に亢進します。このグレリンの食欲増進作用は、成長ホルモン分泌促進作用と全く別個のもので、関連はありません。絶食すると、グレリンの血中濃度は上昇し、反対にご飯を食べると、血中濃度は低下します。グレリンは、脂肪細胞が産生する抗肥満ホルモンであるレプチンに拮抗するホルモンで、グレリンを投与すると体重は勿論、脂肪組織だって増大します。胃から分泌されるグレリンの空腹と成長ホルモン分泌に関する情報は、求心性迷走神経を介して、脳みそ（視床下部）に伝えられます。
　その他、グレリンは消化機能調節等も有し、エネルギー代謝調節に重要な作用も有しています。

六君子湯

　六君子湯は、四君子湯と二陳湯の合方で、虚証の患者さんに対する代表的な漢方薬です。

　薬理作用としては、人間に対して、胃排出改善作用、胃適応性弛緩に対する作用があります。動物実験レベルには留まりますが、消化管運動亢進作用、胃適応性弛緩に対する作用、食道及び胃粘膜に対する保護作用、胃粘膜血流抑制作用、胃酸・ペプシンの分泌抑制作用、食欲増進作用等が挙げられます。又、抗ストレス作用もあり、精神面での作用も報告されています。

　しかし、近年の一番の注目株は、何と言っても、食欲や消化管運動を制御する消化管ホルモンであるグレリンの、分泌を促進したり、作用を増強させる事でしょう。

■グレリンシグナルに対する促進作用

　六君子湯により、生体のグレリンシステム全般が増強されます。

• 血中アシルグレリン濃度増加

　　　①アシルグレリン分泌亢進作用

　　　　六君子湯の複数(13種類！）の成分が、5-HT_2Bや_2C等の受容体に拮抗し、末梢及び中枢のグレリン分泌を回復させて、食欲不振を改善します。

　　　②アシルグレリン代謝阻害

　　　　アシルグレリンは末梢で、脱アシル化されて失活しますが、六君子湯は、脱アシル化酵素を阻害してくれます。

• グレリン抵抗性の解除

　　　レプチンが高いまんまのデブちんや爺婆の中には、外因性のグレリンに対する反応が悪い、所謂「グレリン抵抗性」状態に陥っている人もいます。又、何らかの疾患を原因とする栄養失調により衰弱した状態を「悪液質」と言いますが、この悪液質や神経性食欲不振症なんかでは、血中のグレリンの濃度が高くても、全然ご飯が進まない！≒グレリン抵抗性状態なんだそうです。六君子湯には、この様なグレリン抵抗性を解除する作用があります。

　　　①ホスホジエステラーゼ3（PDE3）の阻害

　　　　レプチン濃度が高いまんまのデブちんや爺婆の体の中では、一体何が起こっているのか？と申しますと、レプチンが、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（PI3K）とPDE3を活性化して、大事な大事なグリシンの細胞内シグナルである「cyclic AMP」を、勝手に分解してしまうんだそうです。六君子湯には、PDE3阻害活性のある成分が含まれているので、グリシンシグナルが回復します。

　　　②GHSR1aシグナルの増強

■六君子湯は、長生きだってさせちゃう!?

　右図のサルの画像は、あまりにも衝撃的でしたよね。図のAとBは、通常のサル。C、Dは、カロリー制限した猿です。2009年にアメリカの科学雑誌Scienceに掲載された論文（Caloric Restriction Delays Disease Onset and Mortality in Rhesus Monkeys）からの引用ですが、「30％のカロリー摂取制限をしたアカゲザルは、老化が抑えられて寿命が延びる。それどころか、毛並みや姿勢だって、若々しい」。

　カロリー制限とサーチュイン遺伝子、寿命の関係が最初に報告されたのは、1999年。レオナルド・ガレンテ博士らにより酵母の寿命遺伝子としてsir2が同定され、現在、哺乳類に於いては、Sirt1～7までの7種類の遺伝子が分かっています。中でもSirt1は、カロリー制限により誘導或いは活性化され、老化に伴う臓器障害に対して保護的に働らきます。酵母、線虫、ハエ、マウスで、長寿延命効果が確認されています。

　六君子湯は、グレリン受容体を介してSirt1を活性化します。in vitroの研究ですが、六君子湯が細胞内のcAMPを増加させ、CREBのリン酸化を介してSirt1蛋白を増加させるのが確認されています。更に、AMPキナーゼの活性を上げて、Sirt活性を上げる事も分かっています。未だ、動物実験レベル（3系統マウス）での確認でしかありませんが、人間でももしかすると以上の確率で、長寿を期待出来ちゃうかも知れません。

■六君子湯成分の薬物動態

　極々最近のお話なんですが、健常人に於ける、六君子湯経口投与後の血中動態が報告されました。32の代表的な六君子湯の成分のうち、18～21種類は血中若しくは尿中で検出され、特にその中でも非抱合体として検出された9種類の成分については、何らかの形で生体内グレリンシグナルを増強する作用があるようです。

　この事は、基礎実験で明らかにされた六君子湯のアンチエイジング効果が、私達人間でも十分に期待出来る！って事を強く示唆してるんですね。