男性特有のお悩みにエクソソームの力を！

幹細胞

　受精卵から始まった細胞が分化していく過程で、遺伝子のオン・オフが固定化されます。この固定化の選択は、細胞が分裂する時も引き継がれていきます。この固定化が緩くて細胞の運命が途中で変わってしまっては、適切な細胞、引いては体を作れなくなる為、厳重に固定化された大人の細胞の運命を巻き戻す事は不可能と考えられていました。しかし、この定説を覆したのが、山中伸弥教授と共に、2012年度のノーベル生理学・医学賞を受賞したジョン・B・ガードン教授（英ケンブリッジ大）でした。

　彼は、幼少期から昆虫に興味を抱き、イートン校では何千匹もの毛虫を蛾に孵化させ、教師に好かれる事はなかったそうです。極め付きは、15歳の通知表では「生物学分野への進学を考えているならば全くを持って時間の無駄である。そんな考えは直ちに放棄すべきこと」と記されていたんだとか。しかし、博士は「気晴らし」の為と称して、その通信簿をいつも机の上に掲げて研究に勤しみ、カエルの体細胞核移植により、クローン技術の開発に成功したんだそうです。もし、父親が勧める軍人か銀行員の道に進んでいたら、sxstem（エクステムクリーム）の恩恵を世の男性達は受けられなかったかも知れません。

　損なわれてしまった臓器・組織の修復メカニズムを、特異的に阻害若しくは促進する治療薬を用いる従来の方法とは異なり、再生医療は直接的に臓器・組織を修復する事で、病気や老化等により機能不全となってしまった臓器の機能回復を図る治療法です。幹細胞は、無限に増殖可能であり、且つ補充すべき細胞腫へと分化が可能な為、再生医療にとっては無くてはならない原材料です。近年、幹細胞生物学の進展により、様々な臓器・組織の中に含まれる幹細胞が発見されています。又、ES細胞（胚性幹細胞）やiPS細胞（人工多機能性幹細胞）の様に、受精卵や体細胞等の様々な細胞源から幹細胞作成方法も続々と開発されています。

■多能性幹細胞と組織幹細胞

　幹細胞は、多能性幹細胞と組織幹細胞の2つに大きく分類出来ます。前者の多能性幹細胞は、培養皿上で無限の増殖能と全身の細胞腫への多分化能を有しています。それに対し、後者の組織幹細胞は、それが属している臓器の構成細胞腫への限られた分化能しかなく、例えば、造血幹細胞は、造血系を構成する赤血球と血小板、及び各種白血球等の血液細胞にしか分化しません。つまり、未分化状態の多能性幹細胞は、無限の可能性を秘めてはいますが、生体に移植すると、暴走し、ゾンビ化して手に負えなくなる危険性（奇形腫）を常に孕んでいます。それに対し、用途が制限はされはしても、安全性が高い組織幹細胞は、凡庸で面白味はないですが、御しやすい細胞で、現時点では、臨床応用により適している細胞腫と考えられています。

　現在、主に解明が先行している組織幹細胞の種類は５つで、①造血（骨髄、臍帯血）、②間葉系（骨、軟骨、脂肪）、③神経、④皮膚（皮膚、毛嚢バルジ幹細胞、色素幹細胞）、⑤腸の幹細胞です。

ヒト幹細胞上清液

　幹細胞培養上清液は、幹細胞を培養増殖する為に利用した溶液の上澄みです。昔は、幹細胞の培養増殖が完成すると、幹細胞を取り出した後の溶液は、医療廃棄物として処分されていました。しかし、捨てる神あれば拾う神あり。幹細胞を取り出したこの幹細胞培養上清液溶液にも、幹細胞と同様に有効な物質が滲み出し、治療に役立つのではないか？　昨今のSDGsの風潮を受けてなのかは分かりませんが、研究者たちの新しい仮説等に基づく研究や実験の結果、幹細胞培養上清液は治療に役立つ製品として、廃物利用の輝ける星として見事再生を果たしました。現在では、幹細胞培養上清液は、診療科目を限定せず、様々な医療現場で、治療に用いられるようになりました。

　現在、培養が行われている間葉系幹細胞の多くは、脂肪、臍帯、歯髄、骨髄に由来します。

　幹細胞培養上清液は、幹細胞培養液から美味しい具（幹細胞）だけを取り除いた後の、単なるお余り風情ではありません。きちんと遠心分離し、不純物等を除去。更には、濾過、減菌等の幾つかの処理工程を施行し、ウイルス検査に合格した製品のみが、初めて幹細胞培養上清液と名乗る事が許されます。

　フランス料理に例えるのならば、完成度の高いブイヨンの様なものです。完成したスープの色は澄んだ琥珀色でなくてはならず、濁っているものは許されない。煮込む事で具材から茶色が染み出ると共に、灰汁が出てスープが濁るので、灰汁をまめにすくい、卵白や卵の殻も加えて灰汁を吸着させる。その上で、これを漉した後に浮いた脂肪を取り除く必要がある。レストラン等ではこれらの手順は厳密に行われ、更に焦がした野菜やカラメル等で着色し、綺麗な琥珀色を完成させる事もあります。見た目は単純だが、非常に手の込んだスープです。左図は、Wikipediaから拝借した、コンソメ・ド・ボライユの写真です。鶏のコンソメです。

　幹細胞培養上清液には、コンソメスープ同様に、培養の際に放出されたサイトカインやエクソソーム、その他、500種類以上もの成長因子が多く含まれており、症状によっては、幹細胞治療に近いレベルでの効果が期待出来るとされています。因みに、幹細胞培養上清液の効用としては、下記のものが考えられています。

エクソソーム

エクソソーム治療＝幹細胞培養上清液とのイメージが世間を独歩していますが、エクソソームとは、細胞の中のある1つの小器官で、前述の通り、幹細胞培養上清液の中に含まれる物質の1つです。

　エクソソームは、Philip D. StahlらとRose M. Johnstone(en)らによって、1983年に哺乳類の成熟中の網赤血球中に発見され、1987年にJohnstoneらによって、エクソソームと名付けられました。右図はWikipediaから拝借した図ですが、エクソソームは、細胞から分泌される直径約50～150nm程の、エンドソーム区画で形成される膜結合性の細胞外小胞です。サイトカインやマイクロRNA等の、様々な情報伝達分子を内包しています。

　上図を見てもらうと分かり易いかなと思うのですが、エクソソームは、端的に言うと、情報を伝達する運び屋です。エクソソームは、複数の接着タンパク質を含む細胞膜から構成されている為、細胞間コミュニケーションに特化しており、様々な治療薬を標的細胞へ送達する為の、他にはない独特なアプローチが可能です。宅急便と言うよりも、交通渋滞の激しい大都市で、 小回りの利くバイクを使って、原稿（電子原稿の記録メディアを含む）や写真フィルム等を急送するバイク便に近い存在です。

　エクソソームの積み荷としては、体の働きを整えてくれる、様々な成長因子やRNA等の物質がありますが、中でも、特に、重要視されているのが、マイクロRNAという遺伝物質です。従来は、細胞内のDNAの中だけにしか存在しないと考えられていましたが、実際にはエクソソームの中にも存在し、細胞間での情報交換に使われています。最近は、正常な細胞のマイクロRNAを利用して血管の新生や免疫調整、肌の若返り治療（抗炎症、皮膚バリア再生、創傷治癒等）や、弱っている頭皮の毛包細胞を修復する薄毛治療等が注目されています。

　また、エクソソームは優秀な薬剤キャリアとしてだけでなく、in vitroでもin vivoでも強力な細胞応答を引き起こす能力を有し、治療薬としての可能性が注目されるようになって来ました。エクソソームは、幹細胞集団に観察されていた生理活性を再現するように、損傷や疾患時の再生作用を媒介します。間葉系幹細胞由来のエクソソームは、創傷や骨折の治癒に重要な幾つかのシグナル伝達経路（Akt、ERK、STAT3等）を活性化する事が分かっていますし、また、それらは多数の成長因子（肝細胞増殖因子（HGF）、インスリン様成長因子1（IGF1）、神経成長因子（NGF）、間質細胞由来因子1（SDF1））の発現を誘導します。通常の創傷治癒に於いて傍分泌を介して関与する、間葉系前駆細胞集団であるcirculating fibrocyteから分泌されるエクソソームは、in vitroで血管新生促進作用を示し、糖尿病患者由来の皮膚線維芽細胞を活性化し、ケラチノサイトの遊走と増殖を誘導すると共に、in vivoでは糖尿病マウスの創口閉鎖を加速したとの報告があります。

サイトカイン/成長因子

　サイトカインは細胞間相互作用に関わる生理活性物質の総称で、そのうち主に細胞の成長・増殖、分化や活性化に関わる物質を成長因子と呼ぶ事が多いようです。成長因子とサイトカインは、どちらも細胞から細胞へとメッセージを送り、何らかの機能に働きかける物質である為、両者はしばしば同義語のように扱われていますが、サイトカインの方が広義である事から、両者を十把一絡げ的にサイトカインと呼ぶ事もあります。

　成長因子は、様々な細胞学的・生理学的過程の調節に働いており、標的細胞の表面の受容体蛋白質に特異的に結合することにより、細胞間のシグナル伝達物質として働きます。私達人間の成長因子は数100種類存在する事が知られており、産生細胞によって、その種類や分泌量は大きく異なります。

　代表的な成長因子としては、下記が挙げられます。

1. HGF（肝細胞増殖因子）：多くの上皮に作用し、増殖、細胞運動を促進。アポトーシスを抑制する。器官形成、組織傷害の再生修復に必須。
2. PDGF（血小板由来成長因子）：細胞の増殖や遊走を調節。主に間葉系細胞（線維芽細胞、平滑筋細胞、グリア細胞等）の活動を調整。
3. IGF-1（インスリン様成長因子1）：インスリン様効果に加え、IGF-1は細胞成長（特に神経細胞）と発達、そして同様に細胞DNA合成を調節する。
4. TGF-β（トランスフォーミング増殖因子）：免疫細胞や幹細胞の調節や分化に関与。
5. EGF（上皮成長因子）：細胞表面に存在する上皮成長因子受容体 (EGFR) にリガンドとして結合し、細胞の成長と増殖の調節に重要な役割をする。
6. FGF（線維芽細胞増殖因子）：幅広い効果を示す多機能性蛋白質。最も一般的には分裂促進因子として作用するが、制御的効果、形態学的効果、内分泌的効果も示す。
7. NGF（神経成長因子）：主に神経細胞の成長、そして維持、増殖、生存に関与する。
8. KGF/FGF-7（ケラチノサイト成長因子）：FGF（線維芽細胞増殖因子）の1種でもあり、FGF-7とも呼ばれる。線維芽細胞から発生するが、線維芽細胞にはほぼ作用せず、上皮細胞に作用するパラクリン型増殖因子。
9. VEGF（血管内皮細胞増殖因子）： 細胞分裂 や遊走、分化を刺激したり、微小血管の血管透過性を亢進させたりする働きを持つが、その他 単球 ・ マクロファージ の活性化にも関与する。

■効果効能～ヒト幹細胞培養上清液（エクソソーム）が、もしかすると叶えてくれるかも!?

• 免疫調整作用：過剰な免疫反応を調節。アレルギー等の予防。
• 血管新生作用：微小血管による側副路の新生。動脈硬化の進展を予防（ED改善）。
• 組織修復作用：筋組織等を修復・再生。内臓疾患を予防。
• 神経修復作用：末梢神経細胞を修復。機能回復や向上効果が期待。
• 抗炎症作用：炎症部位の治癒を促進。関節痛や筋肉痛等を解消。
• 創傷治癒作用：損傷した皮膚組織を修復。傷跡や炎症後の跡を改善。
• 抗酸化作用：活性酸素を除去。疲労回復や生活習慣病を予防。
• 美容的な効果：組織修復により、皺や弛みを予防。見た目の老化を改善。

■EDや薄毛に対する治療への応用

　サイトカインや成長因子は、患者さん自身の体が本来持っている機能を回復させるので、最近は、EDや薄毛の治療に応用されています。

• ED治療

　　　EDは、陰茎の海綿体にある血管の内皮細胞が傷んでしまい、勃起に必要な血管の拡張が起こりにくくなる現象です。陰茎の海綿体にサイトカインや成長因子を含んだ幹細胞培養上清液を注入したり、エクソソーム配合のクリームを塗布する事で、損傷した内皮細胞に働きかけ、内皮細胞そのものを再生させる事が可能ではないかと考えられています。　ED治療に関わる成長因子やサイトカインは、主として、血小板由来成長因子（PDGF）と血管内皮細胞増殖因子（VEGF）です。PDGFは血管新生の他、胎児の成長にも関与している成長因子で、血管や繊維芽細胞の炎症や創傷の治癒過程で多く発現します。VEGFは血管新生に関与する成長因子で、胎児期の脈管新生等にも関わっています。

　サイトカインや成長因子は、従来のED治療薬であるバイアグラやシアリス等の様に、内皮細胞が持つ分泌機能にだけ働きかけるものではありません。血管の内皮細胞そのものを再生し、勃起に必要な成分の分泌の過程や血管の拡張を正常化し、EDだけでなく、生活習慣病の予防等に対して根本的にアプローチしてくれます。

• 薄毛の治療

　AGA（男性型脱毛症）では、毛の生え変わりのサイクルである毛周期のうち、成長期が殆どない状態になっています。通常、毛髪は以下のようなサイクルで成長・生え変わりを繰り返しています。

1. 成長初期：毛髪の生え始め。成長が開始する。
2. 成長期：毛乳頭・毛母細胞が活発に増殖を続け、毛髪が太く長く成長する。根本にある毛球部分も大きく太く成長する。
3. 退行期：毛乳頭細胞が小さく退縮し、毛髪が伸びにくくなる。
4. 休止期：毛乳頭細胞が活動を停止し、毛髪が抜け落ちる。

 

　毛乳頭細胞は毛髪の成長に於ける司令塔的存在で、毛母細胞に指令を送り、細胞分裂を促して毛髪を成長させます。しかし、AGAでは、成長初期の状態から、いきなり休止期に突入してしまうので、毛髪は抜け落ちてしまいます。それ故に、毛髪がなかなか伸びない、生えても来ないという状態がに陥ります。

　発毛・育毛に関わる成長因子は、ED治療にも関与しているVEGFの他、KGF、インシュリン様成長因子（IGF）です。メソセラピーで培養上清液等の投与（美容通信2022年12月号）により、ケラチンを産生する機能が高まるだけでなく、毛乳頭・毛母細胞の周囲の細胞が自ら成長因子を分泌するのを促します。細胞レベルから毛周期サイクルを正常化してくれるので、脱毛の抑制や育毛が一時的なものにとどまらず、髪の再生能力を高めて、本来の毛髪の状態にまで立ち返る（と良いな）。