黄体ホルモンの歴史

　20世紀の初頭、内分泌学に於ける画期的な発見の一つが、黄体ホルモンの発見と精製です。黄体ホルモンの発見後、その化学構造・合成経路が解明され、更には受容体への作用機構が明らかになった事から、様々な黄体ホルモン受容体を活性化させる物質、即ち、プロゲスチンが続々と開発されるに至りました。最近では、微粒子化天然黄体ホルモンのエフメノカプセルが、我が国でも2021年に承認され、ホルモン補充療法の子宮内膜癌発症予防を目的として使用出来るようになりました。また、乳癌リスクを上昇させない事が報告されています。

黄体ホルモンの分類

　黄体ホルモンは、主としてプロゲステロン受容体に結合して、黄体ホルモン作用を発揮する物質の総称で、一般的にはプロゲストーゲンと称されます。殆どの黄体ホルモンは、基本的にステロイド骨格を有しています。黄体ホルモンのうち、体内で産生される天然型のものがプロゲステロン。合成によって側鎖を変える等して作成され、製剤として用いられるものがプロゲスチン製剤。唯、天然型と合成の医薬品製剤の両者を併せて、十把一絡げにプロゲスチン（製剤）と呼ぶ事もあります。

　日本で医薬品として市販されている製剤には、黄体ホルモン単剤とエストロゲンｰ黄体ホルモン合剤があります。合剤は、エストロゲンの含有量により、高・中用量のものと低用量に分けられます。

各種黄体ホルモン製剤の特徴

■プロゲステロン

• 筋注製剤

　　　製剤原料の供給元である欧米の会社が製造中止になった為、日本でも惜しまれながら販売終了となりました。無月経の診断の際に行われるプロゲステロン負荷試験、体外受精-胚移植後や黄体機能不全を伴う不妊症に対する黄体補充等々と、臨床現場での需要は高かったのですが…。

• 内服製剤（微粒子化プロゲステロン製剤）

　　　後述のエフメノカプセルをご参照下さいませ。

• 膣座薬

　　　生殖補助医療に於ける黄体補充を効果効能とした薬剤です。膣内投与により、子宮内膜組織中プロゲステロン濃度は、筋肉内投与に比べて約8倍高くなります。膣粘膜から吸収されたプロゲステロンの一部は、循環血には入らず、直接子宮内膜に移行する為と考えられています。

■メドロキシプロゲステロン酢酸エステル

　商標名のプロベラ等で販売れているプロゲスチンタイプのホルモン薬剤の1つで、用途は、避妊や一部の閉経期のホルモン療法に用いられます。加えて、子宮内膜症、子宮の異常出血、性的倒錯、 数種類の癌等の治療にも適応があります。単体と、エストロゲンと混合された合剤があり、投与法は、経口、筋肉注射、皮下注射です。

■ノルエチステロン

　アイゲスチンやプリモルトN等の商標名の販売されいます。経口避妊薬や閉経期のホルモン療法等の婦人科の治療に用いられる、プロゲスチン薬剤。低用量と高容量の製剤があり、単体またエストロゲンとの混合剤があります。投与法は、経口投与。

■レボノルゲストレル

　様々な避妊手段に用いられ、商品名はノルレボ。緊急避妊薬として用いられます。合成黄体ホルモンの第二世代で、プロゲステロン活性と同時に、アンドロゲン活性が強いのが特徴です。

■ジエノゲスト

　19-ノルプロゲステロンの誘導体で、プロゲステロン受容体に強い親和性と選択性があります。強い黄体ホルモン活性と抗アンドロゲン作用を有する経口製剤です（商品名・ジエノゲスト）。低エストロゲン症状の副作用が少ない為、長期投与が可能な点が利点とされています。

■ジドロゲステロン

　商品名は、デュファストン。プロゲステロンの立体異性体で、アンドロゲン作用を有しません。黄体ホルモン製剤の中で、唯一基礎体温を上昇させない事が特徴。ホルモン補充療法に於いて、乳癌リスク上昇がない可能性があり、前述のメドロキシプロゲステロン酢酸エステルの代替薬として広く使われています。

■クロルマジノン酢酸エステル

　2mg製剤のルトラールは、ジヒドロゲステロンと並んで、不妊症の黄体補充等に汎用されています。また、強力な抗アンドロゲン作用を示す為。25mgや50mgの高用量製剤（商品名・プロスタール）は、前立腺肥大症、前立腺癌に適応があります。

■ドロスピレノン

　経口避妊薬や更年期ホルモン療法等に使用されています。

黄体ホルモンの分子機構

　黄体ホルモン（プロゲステロン）は、妊娠の成立（排卵、受精、着床）から、その維持、分娩等の、全ての妊娠過程で重要な役割を担う他、多くの婦人科疾患・腫瘍の病態に関わる重要なホルモンです。しかしながら、夫々の現象に於けるプロゲステロンの作用機序は、未だ不明な部分が多いのも事実です。

プロゲステロンとその受容体

　黄体ホルモン（プロゲステロン）は、卵巣より分泌され、私達人間だけでなく、多くの種に於いて妊娠の成立・維持から分娩等に於いて、重要な役割を担っています。臨床現場でも、生体内で産生される天然型プロゲステロンに加え、人工的に合成された黄体ホルモン作用を持つ物質であるプロゲスチン製剤が活用されています。その効果は、不妊治療・生殖補助医療・早産治療の目的だけでなく、避妊や子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮体癌や乳癌等のホルモン依存性の疾患や腫瘍に対する治療等、幅広い分野で活用されています。

　これらの黄体ホルモンの働きは、主にプロゲステロン受容体を介して引き起こされます。プロゲステロン受容体は、核内受容体の一種であり、リガンド依存性に標的遺伝子の転写を制御しています。プロゲステロン受容体は、女性の生殖内分泌の軸となる、視床下部-下垂体-卵巣系や子宮・乳腺等の種々の臓器に発現し、機能します。子宮に於いても、プロゲステロン受容体は、エストロゲン受容体を介したエストロゲンシグナルにより、発現が促進されます。

プロゲステロン受容体の構造・機能とその制御

　私達人間では、プロゲステロン受容体遺伝子は、11番染色体q22に位置し、プロゲステロンに結合する領域LBD・DNAに結合する領域DBD・転写活性化する領域AFを備えています。同一遺伝子の異なるプロモーターにより、異なる転写開始地点から転写され、主にPR-A及びPR-Bと言う2種類のアイソフォームを作ります。左図を見て下さい。PR-Bは、AF-1・AF-2・AF-3と言う3つの転写活性化領域があります。それに対し、PR-Aは、PR-BのN末端側に位置するAF-3領域を含む、164個のアミノ酸を欠損した形状を取ります。AF-1がリガンド結合とは独立した機能を担うのに対し、AF-2はリガンドと結合する能力を持ち、更には二量体化・核内移行に関与します。これに加えて、PR-Bは、更にAF-3を有する事で、その働きに特色を加味していると考えられています。

　標的臓器に到達し、細胞内に取り込まれたプロゲステロンは、プロゲステロン受容体PRと結合し、二量体を形成して複合体になります。この複合体は、核内のDNA上の標的遺伝子のプロゲステロン応答配列に結合し、更には受容体蛋白質のうち転写活性化を司る部位が、共役因子等と協働し、転写の促進や抑制と言った調節を行います。これがプロゲステロンの受容体を介した、古典的なgenomic effectの経路です。

　また、プロゲステロンｰプロゲステロン受容体の複合体は、細胞質でSrcチロシンキナーゼと結合し、細胞内のRAS/RAF/MAPK経路の活性化を引き起こし、non-genomicな遺伝子発現調節を行いますが、それらの子宮・卵巣に於ける働きについては未だ不明です。

　プロゲステロン受容体は、リガンドの結合に対して迅速・効率的に活性化する為に、複数の蛋白質と協働します。プロゲステロン受容体の単量体・シャペロン蛋白Hsp90二量体・p23・FKBP52等のHsp90との結合に必要な、TPR配列を含むコシャペロンで構成されたプロゲステロン受容体複合体は、構造的な安定化とシグナルの増強に関与します。FKBP52はコシャペロンの一つで、Hsp90とプロゲステロン受容体の両者に結合し、プロゲステロン受容体複合体の構造を安定化させる事で、プロゲステロンとプロゲステロン受容体の結合を強化してシグナルを増強します。

着床期子宮に於けるプロゲステロン-プロゲステロン受容体シグナル

　プロゲステロンによるシグナルは、着床に於いても重要な役割を果たします。排卵直後のエストロゲン優位な環境下では、子宮内膜は鋸歯状に入り組んだ形態を取っていますが、着床直前にはプロゲステロンの影響により、子宮内膜上皮の細胞増殖抑制・上皮細胞周期の停止と子宮内膜間質の細胞増殖促進が起こり、管腔が狭小化してスリット状へと形態が変化proliferation-differentiation switching（PDS）します。これは、子宮内膜の胚受容能の指標の一つと考えられています。

プロゲステロン-プロゲステロン受容体シグナルを介した細胞周期の停止と胚浸潤

　網膜芽細胞腫RBとプロゲステロンが、子宮内膜上皮の上皮細胞周期の停止と、細胞死の一種であるネクロプトーシスを制御し、正常な胚浸潤に重要な役割を果たしています。

　網膜芽細胞腫RB蛋白は、癌抑制遺伝子の一つで、その古典的な機能は、転写因子E2Fと結合する事で不活化し、S期に必要な遺伝子の転写を抑制し、上皮細胞周期の停止を誘導して、細胞周期抑制因子として働きます。網膜芽細胞腫RBの活性型であるuRB（リン酸化されていないRB）は、細胞分裂が開始されるまでE2F因子と結合した状態で、上皮細胞周期は停止しています。細胞分裂の準備が整うと、uRBはpRB（リン酸化RB）と言う不活性型になり、E2F因子との結合が解除され、細胞周期抑制因子としての機能が失われてしまいます。

　エストロゲンシグナルは、子宮上皮のpRBを増加させ、細胞増殖を促進します。反対に、プロゲステロンシグナルは、それを抑制します。

黄体ホルモンの血管生物学

　ホルモン補充療法に於いては、エストロゲン投与に起因する子宮体癌発症リスクを低減させる為に、プロゲストーゲンがエストロゲンと併用投与されています。しかしながら、天然型のプロゲステロンと異なり、合成黄体ホルモンであるメドロキシプロゲステロン酢酸エステルは、動脈硬化性疾患発症リスクを上昇させる可能性があります。

　特定の受容体と接着因子との相互作用を介して、循環血中の単球が血管内皮細胞に接着する事は、動脈硬化発生に於ける重要な初期事象です。単球は、血管内皮上の接着因子（E-selectin、P-selectin、ICAM-1、VCAM-1等）を介して血管内皮へと侵入し、活性型マクロファージとなる事で、動脈硬化の初期病変が形成されます。血管内皮上の接着因子発現の亢進は、単球接着数の増加と共に、動脈硬化の初期病変の形成を促進させてしまいます。ホルモン補充療法で頻用されているメドロキシプロゲステロン酢酸エステルは、血管内皮への単球接着を促進し、動脈硬化のリスクを上昇させる可能性が指摘されています。天然型のプロゲステロンは、接着分子の発現を変化させず、単球の血管内皮への接着数も増加させない事から、今後のより安全なホルモン補充療法レジメンの選択肢となる可能性が示唆されています。

黄体ホルモンとメンタルヘルス

　うつ病や不安症は女子に多く認められ、男性の約2倍とも言われています。その要因として性ホルモンの関りが昔から指摘されていました。女子に於いて、うつ状態を来しやすい時期は、エストロゲン及び黄体ホルモンレベルの変動に伴う事が知られており、それは、月経前、産後、そして更年期であると言われています。その機序としては、内因性プロゲステロン及びその代謝物が影響していると考えられています。アロプレグナノロンは、GABA_Aレセプターにアロステリックモジュレーターとして作用し、情動調節の役割があります。

月経前症候群PMS/月経前不快気分障害PMDD

　月経前症候群premenstrual syndrome（PMS）は、原因疾患なしに、月経前に周期的に心身の不調を認める状態の事です。一方、月経前不快気分障害premenstrual dysphoric disorder（PMDD）は、従来は月経前症候群の重症型とされて来ましたが、著しい不安等の強い精神症状が複数認められ、米国精神医学会によれば、抑うつ障害群の一病態として定義されています。しかし、現実的には両者を区別する事が困難な場合が多く、月経前に来す不調の為に社会生活に支障を生じる疾患を十把一絡げにして、premenstrual disorder（PMD）と呼んでいます。

PMDの病因

　PMDの病因に関するコンセンサスは、未だ得られていません。初経前や閉経後には認められない事、GnRHアゴニストの使用による排卵の抑制により月経前症状が軽減する事等から、PMDの症状は排卵のある月経周期にのみ出現すると考えられています。その一方、PMD女子のホルモン動態は正常で、エストロゲンや黄体ホルモンの過剰分泌や欠乏は認められません。

　最近有力視されている仮説ですが、プロゲステロンの血中濃度が月経前に低下する事による、プロゲステロンに関連する神経ステロイド、中でも、アロプレグナノロンの変動が、PMDの症状発現の引き金になるのではないかと考えられています。

神経ステロイドとしての黄体ホルモンの役割

■バイオメーカーとしての可能性

　近年、神経細胞に於いて、コレステロールから生合成されるステロイド、即ち、神経ステロイドの変動が、不安、うつ、統合失調症等、所謂ストレスと関連する精神神経疾患の発症に係る事が明らかになって来ました。神経ステロイドとしては、コレステロールから代謝される、プレグネノロン、プロゲステロン、プレグネノロン硫酸塩、ALLO等が含まれます。中でも最も注目されているのは、プロゲステロンから5α-ジヒドロプロゲステロン（5α-DHP）を経て生成されるALLOです。

　気分障害や心的外傷後ストレス障害PTSDの患者さんでは、血清、脳脊髄液、脳内のALLO濃度、5α‐リダクターゼⅠ型、3α‐ヒドロキシステロイドゲナーゼ（3α-HSD）等の酵素の生合成が低下している事が知られています。PTSDの女子では、プロゲステロンとALLOの前駆体である5α-DHPの濃度が変化せず、3α-HDSの機能が低下していると考えられています。ストレスに関連したコレステロールからのプロゲステロン及びALLOの生合成は、男性に於いても行われており、PTSDやうつ病の男子では、5α-RIの機能が低下しており、ALLOの濃度が低下している事が報告されています。

　ALLO及びその生合成の上流にある神経ステロイドのレベルが、性ホルモンに関連する気分障害のバイオマーカーとなる可能性が指摘されています。

■GABA_A受容体に対する作用

　ALLOは、GABA_A受容体に対し、強力なポジティブアロステリックモジュレーターとして作用します。ALLOは、GABA_A受容体の反応性等を調節する事により、GABA_A受容体の薬理的反応を制御しています。GABA_A受容体サブユニットの組成の変化は、月経周期や妊娠中のホルモン状態の変化、更には長期的なストレス等でも観察されています。

■ALLOの治療薬としての可能性

　米国では、ALLO製剤であるブレキサノロンが、産後うつ病の治療薬として2019年にFDAにより許可されています。最近では、ALLOの経口薬も開発され、産後うつ病だけでなく、うつ病等の気分障害への治療薬としても期待されています。

黄体ホルモンと子宮内膜症

　子宮内膜症は、エストロゲン依存性の慢性炎症性疾患で、その病態は必ずしも明らかではありませんが、月経血の経卵管的逆流が強く関連しているとされ、月経血中の様々な細胞或いは液性因子と、骨盤内局所の向炎症性免疫環境により、増殖・進展すると考えられています。黄体ホルモン（プロゲステロン）は、エストロゲンとの相互作用から、子宮内膜症の病態の進展に係り、また、症状軽減の為の薬物療法として用いられます。

　子宮内膜症の治療に於いて、腹腔鏡を中心とした外科療法は、子宮内膜症の自他覚症状を軽減させるのには有効な方法ではありますが、術後の再発は少なくなく、単回で根治を目指すのは困難とされています。この為、頻回の外科処置を避け、可及的な長期の薬物療法での管理が主流になりつつあります。

子宮内膜症の病態に於ける黄体ホルモン

■正所性子宮内膜

　子宮内膜には、卵巣から産生されるエストロゲンとプロゲステロンにより、増殖及び分泌様変化が齎されます。しかしながら、後述する様に、正所性子宮内膜と異所性の子宮内膜である子宮内組織では、卵巣ホルモンへの反応性が異なります。

　子宮内膜では、エストロゲンが、その特異的受容体であるエストロゲン受容体を介して、プロゲステロン受容体の発現を亢進させます。しかし、プロゲステロンは、子宮内膜に於けるエストロゲン受容体の発現を抑制します。また、組織局所のエストロゲン産生に係るアロマターゼの発現も、低下させます。分泌期には、プロゲステロン受容体のうちPR-Bを介して、エストラジオールからエストロンへの転換酵素である17β-HSD2の発現を亢進させます。つまり、プロゲステロンは、子宮内膜に於けるエストロゲンのの作用を減弱・拮抗させます。

■子宮内膜症組織

　子宮内膜組織では、正所性子宮内膜に比して、プロゲステロン受容体の発現比が変化しており、プロゲステロンの作用が減弱或いは、局所でのエストラジオールの産生が亢進しており、結果的にエストロゲン作用が増強している可能性が指摘されています。また、子宮内膜組織では、通常のエストロゲン受容体ERαに比して、ERβの発現が優位になっており、子宮内膜組織でのプロゲステロン作用が抑制されているだけでなく、レチノイン酸の作用も低下しており、これもプロゲステロン作用の減弱に関連しているようです。この様な子宮内膜組織でのプロゲステロン作用の相対的な低下は、「プロゲステロン抵抗性」と呼ばれ、子宮内膜症の薬物治療の際に、一定の割合（約30％）で効果が十分に得られない原因の一つと考えられています。

　プロゲステロン抵抗性に至る要因としては、①先天的な子宮内膜の異常、②逆流月経血に起因する酸化ストレス・炎症反応によるプロゲステロン受容体の機能低下、③エピジェネティック（美容通信2022年7月号）な作用（DNAメチレーション（美容通信2024年1月号）・miRNAs）によるプロゲステロン作用の低下、④正所性子宮内膜の間葉系幹細胞（内膜間質線維芽細胞）に於けるプロゲステロン作用の低下、⑤子宮内膜症の発生部位によるプロゲステロン作用の相違等が挙げられます。

黄体ホルモンとホルモン補充療法

　ホルモン補充療法に於ける黄体ホルモン投与の目的は、全身的なエストロゲン投与による、子宮内膜の過形成や発癌のリスクを増加させない事にあります。子宮がある女子には併用が必須です。黄体ホルモンの種類によって、子宮内膜保護作用、乳癌や心血管系疾患発症に及ぼす影響が異なります。

主目的である子宮内膜に対する黄体ホルモンの効果

■併用の目的

　黄体ホルモン投与の目的は、全身的なエストロゲン投与による子宮内膜の過形成や発癌のリスクを増やさない事（美容通信2015年9月号）（美容通信2015年7月号）です。ですから、子宮がある女子ではエストロゲンに黄体ホルモンを併用する事が必須とされていますが、HISAKOの様な子宮がない女子には必要性はないとされています。しかしながら、黄体ホルモンには、エストロゲンの様な派手さはありませんが、エストロゲンと共に手を取り合って、更年期障害に於ける諸症状を改善（美容通信2010年8月号）し、乳癌や子宮体癌の予防の他、骨粗鬆症の予防や心臓の保護と言った体のみならず、イライラや欝っぽい気分を改善し、心にもポジティブ思考を齎してくれます。寒がりにも、不眠にも、薄毛（美容通信2024年12月号）（美容通信2008年5月号）にも、肥満、特に腰回りの贅肉の塊（美容通信2011年10月号）、膣（美容通信2022年3月号）（美容通信2022年4月号）も目も口も乾くドライシンドローム（美容通信2018年12月号）等の様々な不定愁訴の改善（美容通信2025年2月号）にも効果があります。まあ、正しく言えば、年齢と共に低下するのはエストロゲンだけではありません。プロゲステロンも下がります。甲状腺ホルモン（美容通信2015年3月号）も、男性ホルモン（美容通信2023年2月号）も、メラトニン（美容通信2017年1月号）（美容通信2015年8月号）も、DHEAも、成長ホルモン（美容通信2019年2月号）も、何もかもが雪崩の如くにダダ下がり（美容通信2010年9月号）（美容通信2010年12月号）して、大人女子の生活の質を損ないます。ですから、エストロゲンだけでで全ての更年期障害の諸症状を改善する、若しくは後述のプロゲステロンの併用で、全ての不定愁訴が改善すると言う代物ではありません。

■黄体ホルモンを投与しなかった場合のリスク

　子宮を有する女性に対するエストロゲン単独投与は、子宮内膜癌のリスクが約2倍に増加します。このリスクは、エストロゲンの投与量や投与期間に関係し、10年以上の投与では9.5倍にまで増加します。しかもエストロゲン単独投与を中止した後もこのリスクは存続し、中止後12年経過しても1.9倍だそうです。

■局所投与（エストロゲン製剤の膣内投与）に、黄体ホルモンは必要か？

　閉経関連泌尿性器症候群GMS（美容通信2021年7月号）（美容通信2025年2月号）の治療の際、泌尿生殖器の萎縮症状に対し、少量のエストロゲンを局所投与（膣内投与）を屡々行いますが、当たり前ですが、僅かながらではありますが全身性に吸収されます。海外からの輸入ものには、長期間の使用を想定し、子宮内膜刺激性を抑えたエストラジオールE2の膣剤やクリーム、リング等があります。しかし、日本で一般に流通しているエストリオール膣剤等の低効力の製剤や低用量のエストロゲン製剤では、リスク自体同定されておらず、黄体ホルモンの併用は不要とはされていますが…、実際は1年を超える子宮内膜の安全性を保障する臨床試験データはありません。

■黄体ホルモンの投与方法により、子宮内膜保護作用は異なる

　ホルモン補充療法には、①自然の月経周期に寄せて、エストロゲン製剤に黄体ホルモン製剤を周期的に投与し、定期的な消退出血を誘発する周期的併用投与方法と、②エストロゲン製剤と黄体ホルモン製剤とを持続的に投与する持続的併用投与方法とがあります。子宮内膜保護効果は、当然ながら、持続的併用投与方法に軍配が上がります。周期的併用投与方法では毎周期子宮内膜の肥厚が起こらざる得ないですが、持続的併用投与方法では子宮内膜の萎縮を誘導します。その違いが保護作用の差に繋がっており、周期的併用投与方法（6年以上）では、リスクが2倍になり、特に瘦せ型の女子ではその傾向が顕著との報告があります。

　臨床的には、閉経確認前からのホルモン補充療法では、周期的併用投与方法を選択する事が多いです。しかし、長期のホルモン療法が必要となる場合は、5年以内に持続的併用投与方法に変更する事が、子宮内膜保護作用の観点からは推奨されます。