粘膜免疫と微生物が介在する臓器間ネットワークと疾患

 　近年の科学技術の進展により、私達人間の宿主細胞を凌駕する多種多様な微生物の集団（微生物叢）が私達の体には存在し、その大半が粘膜組織に存在しています。中でも、腸粘膜組織は、人体に於ける最大の粘膜組織、且つ最大の微生物叢を有しています。これまでの研究により、特に腸内の粘膜免疫と微生物叢との相互作用が、腸局所での相互作用の域を超えて、全身の遠隔臓器の恒常性の維持と破綻に深く関わっている事が分かっています。

腸と全身の健康；正の関係

　私達の体には、100兆を超える微生物が棲みついており、体の部位ごとに異なる環境に適応し、夫々の部位で特徴的な微生物叢を構築し、宿主細胞と共に複雑なエコシステムを形成しています。中でも、腸管には1000種を超える腸内細菌が存在し、一宿一飯の恩義ではありませんが、宿主から生息場所の提供を受ける対価として、栄養の分解吸収、宿主免疫の教育、そして腸管外からの微生物の定着阻止等々と、宿主の恒常性維持に不可欠な役割を担っています（美容通信2020年6月号）。更には、腸内微生物叢は、巨大な内分泌臓器としても機能しています。例えば、人間の神経回路を動かすセロトニンやドーパミン（美容通信2014年1月号）等の神経伝達物質の多くは、腸内細菌から直接若しくは間接的に供給されています。同様に、食欲を司るグレリン（美容通信2023年7月号）（美容通信2019年2月号）（美容通信2018年9月号）やレプチン等のホルモンも、腸内細菌依存的な制御を受けています。ある種の腸内細菌群が炭水化物や蛋白質を分解して生成する短鎖脂肪酸（美容通信2024年1月号）は、前述のホルモン産生の制御に加え、上皮組織のバリア機能の制御や免疫細胞の分化を抑制する事で、腸管局所だけでなく、脳みそや肝臓を含め、多くの遠隔臓器の恒常性維持に関与しています。

腸粘膜組織から遠隔臓器への病態形成への影響（腸→遠隔臓器疾患）

　腸の微生物叢と粘膜免疫を含有する腸粘膜組織は、腸管局所的な役割だけでなく、全身性に作用する事で、生体の恒常維持に寄与します。しかしながら、その多岐に亘る生理学的に重要な役割故に、腸粘膜組織で起こる微生物叢/粘膜免疫の乱れが、ある種の免疫細胞や微生物（代謝物を含む）のバランスが崩れ、遠隔臓器の脈管系を介して移動する事で、様々な遠隔臓器での病態形成に影響を及ぼします。

　下記に腸内環境の異常が及ぼす遠隔臓器の病気への影響を列挙します。全てではないですが、以前特集した腸内細菌の便検査（美容通信2024年1月号）（美容通信2024年8月号）の詳細結果を見ながら読むと…実際の介入の方法とその重要性をひしひしと感じます。

[口腔で増悪する病気]

• 肥満：腸管では、肥満関連腸内細菌の増加（尿酸の増加）→尿酸を媒介→口腔に於ける炎症性骨破壊（歯周炎）
• 歯周炎：Porphyromonas gingivalisによる腸管Th17細胞の誘導→Th17細胞を媒介→口腔に於ける炎症増悪（歯周炎）

[肝臓で増悪する病気]

• 肥満
  • 肥満関連腸内細菌の増加（デオキシコール酸の増加）→デオキシコール酸を媒介→肝臓の肝星細胞の老化と炎症（肝癌）

  • 肥満関連腸内細菌の増加（リポタイコ酸の増加）→リポタイコ酸を媒介→肝臓の肝星細胞を介した抗腫瘍免疫の抑制（肝癌）

• アルコール

  • 腸管上皮透過性の亢進（Enterococcus faecalis）→エンテロコッカスを媒介→肝臓のクッパー細胞由来IL1β（アルコール性肝障害）

  • 腸管上皮透過性の亢進（真菌の構成物）→β‐グルカンを媒介→肝臓のクッパー細胞由来IL1β（アルコール性肝障害）

  • 腸管上皮透過性の亢進（真菌のトキシン）→カンジダリシンを媒介→肝臓の肝細胞死の誘導（アルコール性肝障害）

  • 腸管上皮細胞のCD1d誘導（iNKT細胞の誘導）→iNKT細胞を媒介→肝臓の肝細胞死の誘導（アルコール性肝障害）
• 不明：原発性硬化性胆管炎関連腸内細菌の増加（Klebsiella pneumoniae）→クレブシエラを媒介→肝臓でのTh17誘導と炎症（原発性硬化性胆管炎）
• 糖尿病：糖尿病関連腸内細菌の増加（イミダゾール・プロピオン酸の増加）→イミダゾールプロピオン酸を媒介→肝臓でのmTORC1を介したインスリンシグナルを阻害（糖尿病）

[膵臓で増悪する病気]

• 膵臓癌
  • 膵癌関連腸内細菌（プロテオバクテリア等が増加）→プロテオバクテリアを媒介→膵臓での免疫抑制的環境の醸成（膵臓癌）
  • 膵癌関連腸内細菌（マラセチア等が増加）→マラセチアを媒介→膵臓での補体C3aを介した腫瘍増殖（膵癌）

[肺で増悪する病気]

• 抗生物質
  • 抗生物質による腸内細菌の乱れ（カンジダの増殖とプロスタグランジンE2の産生）→プロスタグランジンE2を媒介→肺組織でのマクロファージ誘導（アレルギー性気道炎症）
  • 抗生物質による腸内細菌の乱れ（ワレミア真菌の増殖）→媒介物は不明→肺組織での気道炎症（喘息様気道炎症）

[腎臓で増悪する病気]

• 不明：腸内常在細菌（バンコマイシン感受性細菌がTh17細胞を誘導.詳細不明）→TH17細胞を媒介→腎臓に於ける炎症惹起（急速進行性糸球体腎炎）
• 食事由来チロシン：チロシンフェノールリアーゼ陽性腸内細菌（腸管フェノール増加→肝臓でのフェニル硫酸増加）→フェニル硫酸を媒介→腎臓に於けるミトコンドリア障害（糖尿病性腎臓病）

■腸粘膜から口腔疾患へ

　おデブが、歯周病になりやすく、しかも重症化しやすいのは昔から知られていますが、これは、どうも、デブちんの腸内微生物叢ではプリン代謝経路が亢進しており、その結果、血中の尿酸の上昇を介して歯周病の炎症性骨破壊が促進されているのではないかと考えられています。更には、腸内細菌叢の代謝産物だけでなく、歯周病関連口腔細菌であるPorphyromonaus gingivalisが腸管に到達すると、パイエル板のM細胞（美容通信2014年1月号）に取り込まれる事で、腸管にTh17細胞が誘導されます。更にそれらの腸管Th17細胞（美容通信2014年1月号）はCCR6ケモカインを発現する事で、歯周炎により口腔粘膜から産生されるCCL20ケモカインを介して口腔へ移動し、口腔炎症の増悪に火を注ぐんだそうな…。

■腸粘膜から肝臓の病気へ

　肥満が肝臓の病気の大いなるリスクである事は良く知られていますが、その一端を腸内細菌叢が担っています。例えば、肥満により増加した腸内細菌の代謝産物であるデオキシコール酸が、腸肝循環（美容通信2017年8月号）により肝臓に達し、肝臓の間質に存在する肝星細胞のDNAを損傷し、細胞老化を介した炎症性サイトカインの産生を促し、周囲の肝実質細胞の発癌を促進すると考えられています。更に、腸内細菌の代謝産物以外にも、グラム陽性細菌の細胞表層の主要構成成分の一つであるリポタイコ酸（LTA）も、同様の経路により肝臓の肝星細胞に作用し、プロスタグランジンE2の産生誘導を介した抗腫瘍免疫抑制により、肝癌の増悪に関与しています。

　また、肝癌だけでなく、アルコール性肝障害に於いても、アルコールを慢性的に飲んでいると、腸管上皮の透過性が上がり、ある種の腸内微生物（例・Enterococcus faecalis, 真菌）や若しくはその構成分子（例・β‐グルカン）やトキシン（例・カンジダリン）が腸管から肝臓に移行します。クッパー細胞や肝細胞に作用し、炎症性サイトカインの産生や細胞死を誘導し、肝障害への地獄の引導と化してしまいます。更に微生物だけでなく、腸由来のiNKT細胞が肝臓に移行し、肝細胞の細胞死を引き起こし、肝障害を起こします。そして、原発性硬化性胆管炎の患者さんでは、腸管由来の細菌であるKlebsiella pneumoniaeが腸管上皮バリアを破綻させ、肝臓でのTh17細胞の誘導を介して、遠く離れた短観組織のの炎症を増悪させます。更には、2型糖尿病患者に於いて特徴的な腸内細菌群（例・Eggerthella lenta）が産生するイミダゾール・プロピオン酸（ヒスチジン代謝物）が、肝臓に於けるインスリン抵抗性に係るシグナルを誘導しています。

■腸粘膜から膵臓の病気へ

　膵臓癌の患者さんでは、ある種の腸内細菌が膵臓腫瘍に侵入する事で、ミエロイド系抑制性細胞や腫瘍随伴性マクロファージの誘導を介して免疫抑制的な膵腫瘍環境を作り出し、膵癌の増悪に関与する可能性があります。更に、細菌だけでなく、膵癌の患者さんでは、腸由来の真菌であるマラセチアが補体カスケードを活性化し、引いては膵癌細胞の増殖を誘導してしまうようです。

■腸粘膜から呼吸器の病気へ

　抗生物質の乱用により乱れてしまった腸内細菌叢は、遠く離れた呼吸器の炎症にも関与しています。例えば、ある種の抗生物質は、腸管内の真菌であるCandidaの増殖を引き起こします。その結果、Candidaが産生するプロスタグランジンE2が血流に乗り、遠く離れた肺組織に到達し、Ｍ2マクロファージの誘導を介したアレルギー性気道炎症の病態に関与します。また、詳細なメカニズムはまだ解明はされてはいませんが、抗生物質により一時的に乱れてしまった腸内細菌叢では、真菌の一種であるWallemia mellicolaが腸内で過剰に増殖し、ダニやハウスダスト等に対する気道炎症反応が増悪してしまいます。

■腸粘膜から腎臓の病気へ

　自己免疫性腎疾患の一種である急速進行性糸球体腎炎では、ある種の腸内関連細菌が腸管のTh17細胞を誘導し、S1P受容体を介した腎臓への移行によって、腎臓の病気へと発展するとの報告があります。更には、腸内細菌のみが保有する酵素であるチロシンフェノールリアーゼにより、食事由来のチロシンがフェノールに代謝され、肝臓でフェニル硫酸に変換されます。フェニル硫酸の血中濃度の上昇は、腎臓のミトコンドリア機能の障害を介して、糖尿病性腎臓病の病態形成に寄与します。

遠隔臓器から腸の病態形成への影響（遠隔臓器→腸）

　腸を起点とした臓器関連研究と比べると、まだまだ、研究が進んではいませんが、逆もまた真なり。近年、口腔領域に於ける病気が、ある種の口腔免疫細胞や口腔細菌等を介して、腸の恒常性の破綻及び病態形成に関わっている事が明らかになって来ました。

　近年、肝臓や膵臓が、胆汁酸や細菌結合性糖蛋白質を産生し、腸内の制御性T細胞の誘導や腸管内の潜在的病原性細菌の捕捉を介して、腸管の恒常性の維持に貢献しています。口腔以外の他の臓器からの腸疾患への関与についても、今後研究が進むと思われます。

■口腔から腸粘膜の病気への関与

　炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎やクローン病に代表される、慢性炎症を特徴とする原因不明の難治性の腸の病気です。これらの炎症性腸疾患と口腔粘膜（微生物叢）との間に、免疫微生物学的な因果関係が存在する事が次第に明らかになって来ました。

　上図を見て下さい。口腔炎症によって口腔微生物叢が乱れる事で、腸炎惹起性口腔細菌が増加します。これら病原性口腔細菌は、先立つ炎症等で腸内細菌叢が乱れる（腸管抵抗性が低下する）事で、腸管に定着し、腸炎を惹起します（経路1）口腔細菌による直接的な経路）。同時に、病原性口腔細菌は、口腔の所属リンパ節に於いてTh17細胞を誘導します。誘導された口腔Th17細胞は、腸管ホーミング分子を発現し、腸管移動後に口腔細菌性の抗原に出会う事で、増殖し、腸炎の増悪に関与します（経路2）口腔免疫細胞による間接的な経路）。