水素医学の歴史

水素と水素の医学的利用の歴史

■1888年～2007年

　水素に関する医学的な論文が、世の中で最初に出たのが、1888年。この論文は、水素ガスを直腸注入して穿孔診断を行った！ってもので、水素自体の効果効能を決して謳ったものではありません。が、大量投与でも、特に毒性も認められず、安全に利用出来た❤めでたしめでたしって内容です。これを契機に、水素の医学的利用に弾みが付くかと思いきや、1937年のヒンデンブルグ号事故により、別に水素が悪者って訳ではないのに、水素＝爆発ってイメージで、一気に医学的利用の機運がダダ下がり。ヘリウムだって船体が炎上したはずなのに、です。以後、1969年までほぼ封印された状態になってしまいました。

　1969年にThe NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINEに発表された論文によると、水素分子は通常血液に溶解しており、この水素ガスの出所は、健康な腸管の持ち主ならばですが、99％以上が結腸で産生されるんだそうです。因みに、小腸に過剰な腸内細菌を飼っている人は、結腸ではなく、小腸での産生がお盛んなようです。…つまり、水素は元々体の中に存在していますが、腸内細菌叢の状況により、その産生が左右され、その産生が低下すると、活性酸素の除去能が低下する。つまり、老化や慢性疾患の引き金となるらしいぞ！って事です。

　　＜10人の腸内水素ガス産生を調査＞

　　　　・0.06～29ml/分（平均：0.24ml/分）

　　　　・腸に乳糖注入時、平均1.6ml/分

　　　　→食事によって、7～30倍に増加。平均14％が肺から排泄（他は放屁等）

　1975年に発表された論文は、マウスの扁平上皮癌に、97.5％ 8atmと言う高濃度、高圧水素ガスを投与した結果について書かれたものですが、何故癌に対して効果的だったのかという作用機序については、この論文でははっきりと言及されていません。恐らく水素の抗酸化作用によるものだろうと書かれてはいますが、水素自体の抗癌作用の可能性については記載されていません。

　2001年に発表された論文は、肝炎に対する水素の抗炎症作用について述べられています。水素吸入により、住血吸虫感染部（炎症部）に対し抗炎症効果が認められたとの報告で、抗酸化酵素の増加、過酸化脂質レベルの低下、環境レベルTNFαの低下、肝組織の線維化を抑制し、肝損傷に対する優位な保護作用等が認められたそうです。新しい抗炎症戦略物質として、水素ガスを提案した初めての論文で、ヒドロキシラジカルと炎症反応の関係性と水素の作用について記載されています。しかし、炎症の始まりでもある、このヒドロキシラジカルに対する水素の選択性については触れられていません。

■分水嶺となった2007年の太田先生らの論文

　2007年の太田先生らによる論文Hydrogenn acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicalsで、従来の「水素の効果を示すものの、その理由は不明」から、「水素の作用は、選択的な活性酸素の除去」であると言及し、大きな潮目となりました。

　H₂自体は非常に安定しているので、それ自体が何か悪さをするかと言うと、特にしません。基本的に、人畜無害系です。上図の如く、活性酸素の所謂生理的活性の度合いは、その活性酸素自身の種類によって、1～7000倍程度の開きがあります。生理活性作用の高い活性酸素に対しては、H₂自体は非常に安定しているので、触媒がないと反応出来ません。つまり、触媒がない限り、その活性酸素の生理活性を妨げないって事です。ところが、ヒドロキシ型は極めて活性が高い超野獣系なので、触媒なぞなくても、強引にH₂反応しちゃいます。これが、飛んで火に入る夏の虫❤若しくは、おとり捜査に引っ掛るバカな極悪人（笑）。つまりは、水素の選択的抗酸化作用の本体なのです、はい。

■2007年～

　　2007年の太田先生らの発表後、一気に水素に関する研究が加速しました。主な論文/臨床試験を列挙しておきますね。

• 2013年：水素分子がTNFα誘導性細胞障害を抑制
  • 免疫発動/炎症とROSについて
    • NFkB経路でのTNFα誘導を遮断
    • iNOS活性の阻害によるNO抑制
    • IL-6mRNAの発現を抑制
    • ICAM-1mRNAの発現を抑制
    • ミトコンドリア機能の維持
• 2014年：心肺停止後に対する水素ガス吸入の効果
  • 行動量/認知機能の低下を抑制
  • 神経細胞死/炎症反応が著明に低下
• 2015年：出血性ショックによる腸粘膜損傷を、水素点滴が抑制
• （付録）2016年：DJ-1遺伝子変異によるパーキンソン病の発症

　　　→発症してしまったパーキンソンは水素では治せないが、進行のstopと予防については可能にゃん。

• 2016年：パーキンソン病に対する多施設二重盲検試験
  • パーキンソン病に対して行われた大規模な二重盲検試験で、有効性を確認
  • H₂5mM含有水素水を1l/day 8weeks
  • 評価：UPDRS（unified Parkinson’s disease rating scale）に於いて、効果を確認
  • 水素投与により、パーキンソン病の進行を抑制し得る

オゾン療法の論文から見る水素療法

これが分からないと話にならない！Nrf2とNFkB

■Nrf2

　NF-E2-related factor 2（Nrf2）は、酸化ストレス防御機構の中心的役割を果たす転写調節因子です。親電子性物質や活性酸素、活性窒素種等の様々な反応性分子種の攻撃を受けて、私達の大事なDNAや蛋白質等の生体高分子が損なわれると、それこそ大事件！　発癌や外来異物/酸化ストレスに対する感受性の亢進、炎症・免疫系の異常、鉄代謝の異常、神経変性疾患に対する感受性の亢進等々の、ロクでのない災害に屈する羽目に陥ります。ですから、この重大な危険を察知すると、俄然Nrf2は活性化されます。具体的には、親電子性物質を直接解毒するグルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）、ヘムオキシゲナーゼ（HO-1）やキノンオキシドレダクターゼ（NQO1）、解毒により枯渇したグルタチオンを合成するグルタミルシステイン合成酵素、細胞内の主要な還元力であるNADPHを合成するグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ等の、酸化ストレス防御遺伝子群の発現を統一的に制御します。

　以前も特集（美容通信2016年11月号）で触れましたが、毒性学には、“ホルミシス”と言う概念があります。「少量のストレスが細胞の防御機構を誘導し、引き続く重篤なストレスに耐性となる現象」です。ざっくり言ってしまうと、”獅子の子落し”。

　諺（ことわざ）大辞典によれば、”獅子の子落し”とは、「自分の子に試練を与え、その才能を試す事。厳しく育てる例え」と記載されています。獅子は、産んだ子を深い谷に投げ落とし、這い上がってきた強い子だけを育てるという言い伝えから出た諺です。オゾン療法（美容通信2011年8月号）も、高濃度ビタミンC点滴療法（美容通信2008年11月号）も、少なくともHISAKOが専門としている美容皮膚科に関して言えば、アンチエイジング系（特に皺！）に関する治療は、ケミカルピーリング（美容通信2005年4月号）であれ、フォトフェイシャル（美容通信2003年5月号）であれ、フラクセル（美容通信2007年2月号）もダーマローラー（美容通信2009年8月号）もファイブロペン（美容通信2008年6月号）も、その他諸々、須らく何らかの傷を外的に加える事で、その修復過程で盛んに生成されるコラーゲンのお零れを当てにした方法です。つまり、体の中からか外からかのアプローチの違いだけで、少量のストレスを加える事に於いては一緒。それに対する抵抗力を期待する、ホルミシスの概念をそのまま実践する治療方法です。

　つまり、Nrf２は、酸化ストレスに対するホルミシスを仲介するものであり、オゾンによるマイルドな酸化ストレスは、Nrf2を活性化してくれます。

■NFkB

　NFkBは、免疫反応に於いて中心的役割を果たす転写因子の一つで、1986年にノーベル生理学医学賞受賞者であるデビッド・ボルティモアらにより発見されました。急性及び慢性炎症反応や細胞増殖、アポトーシス等の数多くの生理現象に関与しています。しかしながら、制御不全による恒常的なNF-kB活性化は、クローン病の様な炎症性腸疾患や関節リウマチ、気管支喘息等のアレルギー疾患等や癌の原因となります。更には、NFκBは、サイトメガロウイルス (CMV) やヒト免疫不全ウイルス (HIV) の増殖にも関与しています。

　HISAKO的には、度が過ぎて酷い目に会う、文武久茶釜の狸のイメージなんですけど、NFkBって（笑）。まあ、酸化も、程ほどが、前述のNrf2を活性化させて良く、度が過ぎれば、NFkBが活性化して、身を亡ぼすって訳ですかね。

酸化（オゾン）療法と抗酸化（水素）療法

■酸化ストレス度の違いとシグナル

　2011年に発表されたオゾン療法に関する論文によれば、酸化ストレスの強度により、軽度のストレスはNrf2シグナルとなりますが、強度のストレスはNFkBシグナルに変化します。

• オゾンによるマイルドな酸化ストレスによって、Nfr2が活性化

　　　→軽度の酸化ストレスは、健康にとって望ましい❤

• 強度の酸化ストレスは、NFkBを活性化

　　　→強度の酸化ストレスは除去すべき！　水素H₂は、直接作用（・OH）、間接作用（ROO・）に関わらず、”悪玉活性酸素だけを選択的にやつける”と言っても…正確には、ONOO^–については放置プレーだけど（笑）。まあ、主犯格の極悪人であるヒドロキシラジカルを成敗してくれる訳ですから、ないより全然²マシ以上で、結果的に、悪玉活性酸素によりNFkBが活性化されるのを随分過ぎる位に減らす事が出来るって話です、ハイ。

　下図は、2008年のBiochem Pharmacolに掲載された論文（Activation of Nrf2-antioxidant signaling attenuates NF-κB-inflammatory response and elicits apoptosis）からの引用改変です。

　つまり、オゾン療法と水素療法は、酸化と抗酸化と、そもそもターゲットが違うので、併用した方がより相乗効果が期待出来るんですね。慢性結腸炎の未来も、W使いで明るい!?

水素とその作用

原子-分子-物質

　先ずは中学校の理科の復習から。左図は、懐かしい周期表ですね。

　ドルトンの原子説、覚えていますか？

• 化学変化でそれ以上分ける事が出来ない。
• 化学変化で新しく出来たり、なくなったり、種類が変化したりしない。
• 種類によってその質量、大きさが決まっている物質は、全て原子で出来ています。

　ドルトンは原子はそれ以上分割出来ないと考えましたが、現在では原子は原子核と電子で成り立っている構造が分かっています。現在、約110種類の原子が発見されていて、原子の大きさは1cmの1億分の1程度。

　分子は、共有結合/配位結合/金属・金属間結合により、幾つかの原子が固く結びついた粒子で、その物質の性質を示す最小の粒子です。物質は、その多くが、ファンデルワールス力/イオン結合/金属結合/水素結合/…等によりまとまりを持った分子の塊で、固体、液体、気体、プラズマの四形態があります。

　ですから、分子状水素とは、”物質化していない水素分子”の事を言います。

水素とその特性

　水素は、原子番号 1 、原子量 1.00794の非金属元素である。元素記号は H。水素には、水素（軽水素）¹H 、重水素 ²H （デュウテリウム、ジューテリウム、略号D） 、三重水素³H （トリチウム、略号T）の三つの同位体があります。

■分子状水素のターゲット

　ラジカル(分子)と反応するのは、分子状の水素です。分子状の水素のターゲットとなるのは、前述の通り、OH・やONOO^–で、O₂^–やH₂O₂、O₂、NO・には、触媒がないと反応が出来ません。つまり、殺菌作用やホルモンの合成作用、代謝促進作用、ミトコンドリアでのエネルギー産生等の、大事な生理活性作用を損なう事なく、酸化劣化ストレスの根源となる活性酸素だけを選択的に攻撃が可能なのですから。賢いな、分子状水素！

■水素の作用はOH・除去による作用

　ヒ ドロキシルラジカルの寿命は、100万分の1秒間と非常に短いんですが、酸化力が強く、生体内での蛋白質や脂質、 核酸（DNA、RNA）の酸化は、主にヒドロキシルラジカルによるものと考えられています。

　水素が、この性悪のヒドロキシラジカルをとっとと捕獲（正しくは、反応！）して、ヒドロキシラジカルの性悪さを封じ込めちゃうので、悪さを発揮出来ない…。まあ平たく言えば、水素はエクソシスト（祓魔師）？

• 遺伝子の酸化

• アミノ酸の酸化

　　　蛋白質は、酸化を受けやすいアミノ酸残基を多数含んでいるので、生体内でヒドロキシルラジカルやペルオキシナイトライト、NO・等の濃度が高まると、様々な酸化修飾を受けてしまいます。

　　　具体的には、カルボニル化、チロシン残基のニトロ化、システイン残基の酸化、メチオニン残基の酸化等が挙げられます。

• 脂肪酸の酸化

　　　左図の如くに、ドミノ倒し系！に、反応が進んでしまいます。

脂質が活性酸素（ROS）により酸化を受けると、マロンジアルデヒド(MDA)やヒドロキシノネナール等の脂質由来の中間生成物質によって、脂質は修飾を受け、ALEs（脂質過酸化最終産物）を生成します。ALEsの生成は、体の機能障害、つまり、老化や慢性疾患って意味ですが、これ等を引き起こす原因の一つになっています。

　　　因みに、MDAは、前述の通り、不飽和脂肪酸の過酸化によって生じる主要な過酸化脂質ですが、細胞や組織に於ける酸化ストレスのマーカーとして、臨床的に使用されています。

• AGEs合成とROS

　　　AGEs（Advanced Glycation End Products）（美容通信2015年10月号）とは、の終末糖化産物の事です。別名、後期糖化生成物。蛋白質の糖化反応（メイラード反応）によって作られる生成物の総称で、身体の様々な老化に関与する物質です。

　　　現在判明しているだけでも、AGEsには数十種類の化合物があり、其々が多種多様な化学的性質を有しています。AGEsの例としては、N^ε-カルボキシメチルリシン(CML)、N^ε-カルボキシエチルリシン(CEL)、アルグピリミジン等が知られています。類似の概念に、過酸化脂質に由来する終末過酸化産物（Advanced Lipoxidation End products、ALEs）が有ります。

　　　AGEsは、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、慢性腎不全、アルツハイマー型認知症等の変性疾患のみならず、シワやたるみ、皮膚の乾燥、髪の毛の色艶が失われる等、私達の見た目も大きく左右します。糖尿病の血管系合併症の原因ともされ、活性酸素による細胞障害が加速し、機能を大きく低下させると言われています。

　　　抗酸化は活性酸素（ROS）の生成を抑えると共に、ROSの生成過剰によるカルボニルストレスを防ぎ、ALEsの生成を防ぐ役割を果たしています。また抗糖化は、糖化反応によるアルデヒド基やカルボニル基を持った物質の生成を抑えると共に、AGEsの生成を防ぐ役割を果たしています。つまり、抗酸化と抗糖化は、私達の体のカルボニルストレスを避ける対策として、非常に近しい関係にあるとも言えます。

• サイトカインとROS

　　　前述のAGEsは、臓器や組織だけでなく、細胞1つ1つにも間接的に悪影響を及ぼします。細胞の表面には、外からの情報を感知するRAGE（最終糖化産物受容体）と言うアンテナが立っているのですが、この働きによりサイトカインが活発化し、免疫反応により炎症が惹起されてしまいます。

　　　サイトカインは、基本的に、異常な物を排除して、細胞や組織が正常に戻る様に道筋を付けてくれる物なのですが、何かの切っ掛けで悪循環に陥ると、炎症が増悪しそして遷延してしまいます。左の図を見て下さい。慢性的な関節の痛み、つまりサイトカインの悪循環の鎖をH₂が断ち切ってくれるので、非常に効果があります。しかし、原因が未だ改善されていない（＝残存している）急性期では、今一つ以上にも効かない（笑）。

　つまり、老化や慢性疾患の最大の原因は、ヒドロキシラジカルによる酸化である事は間違いありません。しかし、これだけではなく、糖化（美容通信2011年4月号）や炎症（美容通信2014年1月号）（美容通信2016年7月号）が三つ巴になって、悪循環を加速させているのです。