ミトコンドリアとは

ミトコンドリアは、生命の鍵である。

　最近の、老化や癌、冠動脈疾患及び心血管疾患、壊疽、黄斑変性症、慢性疲労、急性及び慢性感染症、皮膚真菌症、間質性膀胱炎、歯髄炎、副鼻腔感染症、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患、肥満（メタボリック症候群）、糖尿病、自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎等々の慢性疾患等をターゲットとするセミナーは、その主催研究会に関わらず、ミトコンドリア関連の内容が花盛り。

　ミトコンドリアは、細胞のエネルギーを生成する事を主な生業としている、細胞小器官です。後述しますが、電子伝達系による酸化的リン酸化によるATPの産生（ADPのリン酸化）を行っており、細胞の様々な活動に必要なエネルギーの殆どを、ミトコンドリアが直接、或いは間接的に賄っています。しかしミトコンドリアには、それ以外にも多様な機能があり、ステロイドやヘムの合成等を含む様々な代謝、カルシウムや鉄の細胞内濃度の調節、細胞周期やアポトーシスの調節等にも大きく関わっているとされています。

　ミトコンドリアは、体重の約10％、細胞質の約40％を占める一大勢力です。エネルギーの需要度により、その細胞内のミトコンドリアの数は異なり、多い細胞では3000個もミトコンドリアが棲息（共生）しているんだそうな。肝細胞や心筋細胞、脚等の骨格筋細胞、神経細胞等のエネルギー需要の高い細胞では、当然、ミトコンドリアも沢山生存しています。

■ミトコンドリアの構造

　ミトコンドリアは、右図の様に、二重の生体膜からなり、独自のDNA（ミトコンドリアDNA＝mtDNA）を持ち、分裂、増殖するのが特徴です。元々、ミトコンドリアは、好気性細菌でリケッチアに近いαプロテオバクテリアが、真核細胞に共生する事によって獲得されたと考えられています。つまりは、太古の昔に、全くの異種生物に過ぎないミトコンドリアが、私達の強力な運命共同体に進化しただけの事。しかし、ミトコンドリアと共存共栄関係になかった原核生物時代は、2ATPしかエネルギーを産生出来なかったのに対し、ミトコンドリアを得た真核生物になると、28～38ATPのエネルギーを産生出来るようになりました。これにより、個体はますます大型化の道を歩むようになったのです。

■ミトコンドリアの機能

• ATPの産生

　　　ミトコンドリアの主な機能は、電子伝達系による酸化的リン酸化によるATPの産生です。細胞の様々な活動に必要なエネルギーの殆どは、直接、或いは間接的にミトコンドリアからATPの形で供給されています。

　　　ミトコンドリアには、ATP産生に関わる多くの蛋白質が、内膜やマトリックスに存在しています。細胞質には解糖系があり、グルコースを代謝する事で、ピルビン酸とNADHを産生します。

　　　もし酸素が十分に存在しない場合には、解糖系の産物は、嫌気呼吸により代謝されます。

　　　［解糖系］グルコース1分子→ピルビン酸2分子：ATPが2分子

　　　　　２NAD+から2NADH

　　　原核生物時代は、この嫌気性の代謝経路でエネルギーをゲットしていました。有核生物と進化した今も、有酸素運動ではなく無酸素運動を行った時は勿論、老化や、癌、アトピー性皮膚炎等の慢性疾患により、酸素利用率が低下してしまっている状況では、嫌気性の代謝経路にシフトします。因みに、この酸素利用率が低下した挙句に、嫌気性の代謝を余儀なくされてしまったミトコンドリア達に、酸素を与え、好気性の代謝に導くのが、オゾン療法（美容通信2017年4月号）です。

　　　有核生物では、勿論、十分な酸素が確保出来ればの話ではありますが、解糖系で得られた物質（ピルビン酸とNADH）を、TCA回路（クエン酸回路Krebs Cycle）や電子伝達系の反応が起こるミトコンドリアに輸送し、好気呼吸を行います。下の図を見て下さい。

　　　［TCA回路］

　　　　　ピルビン酸1分子→ミトコンドリア内へ

　　　　　アセチルCoA→TCA回路に入る時：NAD+からNADH

　　　　　TCA回路：3NAD+から3NADH/GTP1分子/FADH₂が各1分子

　　　　　解糖系で生じたピルビン酸は、内膜を能動輸送によって透過します。TCA回路に入ると、アセチルCoAはマトリックスで酸化され、二酸化炭素を生じますが、その過程で3分子のNADHと1分子FADH₂、1分子のGTPを生成します。二酸化炭素は、ミトコンドリア外に排出されます。

　　　尤も、ピルビン酸だけでなく、脂肪酸も利用してATPは産生されますから、酸素利用率が低下すると肥満になる（美容通信2010年3月号）のも頷けます。

　　　［電子伝達系ETC］34分子のATP

　　　　　酸素O₂は、電子伝達系で電子を供与され、H+と反応してH₂O　　　　　

　　　　　ミトコンドリアは、ピルビン酸と脂肪酸、酸素、ADP、Pi（リン酸）を周囲の細胞質から取り込み、ピルビン酸と脂肪酸は、マトリックス内でアセチルCoAに変えられ、クエン酸回路を経由する事により、NADHと二酸化炭素に分解されます。二酸化炭素は、ミトコンドリア外に排出されます。これは、前述の通りです。ミトコンドリア内膜では、このNADHとコハク酸由来の電子が、電子伝達系を通って酸素に渡され、酸素が水に還元されます。

　　　　　ミトコンドリアの電子伝達鎖には、左図の如くに、4つの膜結合複合体（Ⅰ・Ⅱ・Ⅲ・Ⅳ）が同定されていますが、これらは非常に複雑な膜貫通構造によって、内膜に埋め込まれています。

　　　　　　①複合体Ⅰ⇒NADH：ユビキノン還元酵素 (水素イオン輸送型)

　　　　　　②複合体Ⅱ⇒コハク酸デヒドロゲナーゼ (ユビキノン)

　　　　　　③複合体Ⅲ⇒補酵素Q-シトクロムcレダクターゼ

　　　　　　④複合体Ⅳ⇒シトクロムcオキシダーゼ

　　　　　各々の電子供与体は、電気陰性度がより低い電子受容体に電子を渡し、この電子は次の電子受容体に与えられる…。この一連のドミノ倒しの様なプロセスは、この鎖で最も電気陰性度が低い酸素に電子が届くまで続きます。電子供与体から電子受容体に電子が渡されると、エネルギーが放出され、このエネルギーによりプロトンポンプが動き、この結果、ミトコンドリア膜の内外にプロトン勾配が形成されます。

　　　　　具体的には、複合体I、III、IVを電子1個が通過すると、約5個のプロトンが膜外に放出される計算になります。つまり、クエン酸回路で得られたNADHやFADH₂の総数を合わせると、グルコース1分子あたり計100個以上のプロトンが膜外に放出されます。膜の内側のpHがおよそ8.0、膜の外側はpH7.0ですから、両者間に10倍のプロトン濃度勾配が形成される事になります。

　　　　　ATP合成酵素（ミトコンドリアor細胞膜、F₀F₁）は、このプロトン濃度勾配を利用して、酸化的リン酸化によってATP)の合成を行います。余談ですが、このATP合成酵素を、呼吸鎖複合体Vと記載している教科書もあるくらいです。

　　　嫌気性の代謝では、1分子のグルコースから2分子のATPしか得られなかったのが、ミトコンドリアの好気性分解のお陰で、こうして、38分子もの大量のATPを合成出来るようになったのです。ミトコンドリア様様。実に、共存共栄万々歳！なのです。

• アポトーシス

　　　アポトーシスとは、端的に言いますと、「細胞の積極的な自滅」。またの名を、「調節・管理された細胞死のプロセス」とも言います。細胞自体が老化したり、DNAの修復が捗らなくなったり、はたまたウィルスに感染したりと、危機的な状況に見舞われると、後世に悪影響を及ぼすくらいならと、細胞自らが命を絶つ事を選択する現象で、「小義を捨てて大義を得る」とか「国家は、最高の価値あるものであり、人間社会の最高の組織で、個人よりも国家に絶対的な優位性がある（ナショナリズム）」の類型と、HISAKOは勝手に解釈しています（笑）。

　　　上図は、前述の引用図達と同様に、これまた、WikipediaからHISAKOが引用してきたもので、アポトーシスのメカニズムを示したものです。

　　　DNA損傷等のストレスは、アポトーシス誘導分子p53やアポトーシスを調節するBcl-2ファミリータンパク質を介して、ミトコンドリアの膜電位を変化させ、その結果、ミトコンドリアからシトクロムcが流れ出し、アポトーシスへと繋がるんだそうです。

　　　単なる同居人かと思いきや、ミトコンドリア様は、こんなことまで口出ししちゃうのか!?と呆れてしまう位の…強力過ぎるパートナー、運命共同体なんですね…。

　　　因みに、アポトーシスには、ミトコンドリア膜の崩壊を介して死に至るミトコンドリアに依存した経路と、ミトコンドリアに依存しない経路とがあります。FKBP38やBcl-2とは、ミトコンドリアに依存したアポトーシスを抑制してくれる、抗アポトーシス蛋白質です。これらは、ミトコンドリア膜上に存在しています。何故こんなものが存在しているのかと言いますと、アポトーシスの乱発は、それこそ生物にとって超危険な行動ですから、調子に乗って断捨離？暴走？し過ぎないようにと、神様が歯止めとして用意してくれたストッパーなんですね。

• カルシウムの貯蔵

　　　カルシウムは、細胞中の情報伝達に関わる重要なミネラルなので、その細胞中の濃度は、様々な機構によって厳格に制御されています。

　　　ミトコンドリアには一過的なカルシウム貯蔵能があり、濃度調節の為の緩衝地帯としての側面も有しています。つまり、本来は細胞質の中には、殆どカルシウム（Ca²⁺)ってものは存在していないんです。ところが、何らかの事情により、カルシウムポンプがきちんと働かないとか、本来のカルシウム貯蔵庫である小胞体が機能不全に陥る等の事態が発生すると、細胞内のカルシウム濃度が上昇し、それこそ生命維持に重大な支障が出てしまいます。そんな危機的な状況に際し、ミトコンドリアは、PTP（ミトコンドリア膜透過性遷移孔）って名の大口をがばっと開け、迅速にカルシウムを取り込み、そしてそれを後々放出する事で、カルシウム濃度の緩衝作用を果たしてくれます。

　　　因みに、このPTPの開口の制御に関与しているのが、ストレス下で急激に擦り減ってしまうとされるマグネシウム。アンチエイジングや、副腎疲労（美容通信2015年4月号）（美容通信2017年5月号）や癌等の慢性疾患の治療の際に、殆ど必ずと言っても良い程マグネシウムが処方されるのも、ミトコンドリアの機能不全を防いで、エネルギーを産生させる為だったんですね。納得！　あっ、マグネシウムは、経口では吸収が悪いので、経皮吸収としての入浴剤がオススメですよ。これ、復習ね♪

• 熱産生

　　　通常は、膜間腔のプロトンは、前述の様にATP合成に関与するもんなんですが、ある条件下では、促進拡散によってマトリックスに戻ります。これは「プロトンのリーク」とか「ミトコンドリアの脱共役」と呼ばれ、蓄積されていた電気化学ポテンシャルは熱として解放されます。これが、非ふるえ熱産生と呼ばれるものです。thermogeninをはじめとする一群のプロトンチャネル(脱共役タンパク質)が媒介しており、若齢や冬眠中の哺乳類に見られる褐色脂肪組織（美容通信2010年3月号）のミトコンドリアに存在しているんだそうです。

• ROS（reactive oxygen species）の発生と調整

　　　ミトコンドリアは、酸素を利用してATPを産生する際に、活性酸素も同時に発生させます。

　　　活性酸素は世間では極悪人扱いされてはおりますが、神様がそもそも完全に不必要な物を作る訳もなく、適量の（！）活性酸素は、私達が生きていく上で必須なものです。例えば、私達の身体にバクテリアが侵入した場合、生体防御の第一線で働く白血球は、活性酸素を産生・放出して、侵入者を根こそぎ殺し、感染症から私達の命を救います。リンパ球の一種ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が、癌細胞を殺すのに動員する兵士も、活性酸素です。他にも、情報伝達、遺伝子発現の調節やプロスタグランジンの合成等の、様々な重要な生体反応にも関わっています。

　　　つまり、適量な活性酸素は極めて私達の生命維持には必要ですが、過ぎたるは猶及ばざるが如し。過剰な活性酸素は、細胞の中の蛋白質を傷付け、細胞膜のリン脂質を過酸化脂質へと変性させ、DNAを損ないます。老化、そして癌、糖尿病、アトピー性皮膚炎等の様々な慢性疾患のリスクが増大します。

　　　ミトコンドリアも若くて元気なうちは、燃費の良いエコライクな自動車と同じで、利用した酸素のうちの精々1％程度しか活性酸素にならず、ホント、微々たる量ですから、全然許容範囲と言うか…活性酸素の超有効利用範疇に収まっています。ところが、ミトコンドリアも老朽化すると、ATPを作る能力が衰え、取り込んだ酸素の5％くらいは活性酸素になります。産生された過剰な活性酸素は、ミトコンドリア自身も傷害します。損傷ミトコンドリアからは一層多くの活性酸素が産生され、それがさらに傷害を増幅するという悪循環が形成されると考えられています。…まあ、バランスの問題で、良い奴か悪い奴かの評価が変わるだけなんですけどね。

代謝とミトコンドリア

■尿素回路

　各組織で生成されたアンモニアの窒素は、グルタミンまたはアラニンとして、血流に乗って肝臓に運ばれます。肝臓（門脈周囲の肝細胞）で、これらのアミノ酸は、アミノ基転移によりグルタミン酸に変換後、酸化的脱アミノ反応によりアンモニアが遊離されます。アンモニアは生体にとって有毒な物質なので、とっとと尿素に変えて無毒化してしまう必要があります。この無毒化を担う経路を、尿素回路（オルニチン回路）といいます。

　アンモニアから尿素への変換には3 ATPを要し、実に、ミトコンドリアで作られるATPの10数％は、尿素回路で消費されるとされています。

■解毒経路

■脂肪酸β酸化経路

　β酸化とは、脂肪酸の代謝に於いて、脂肪酸を酸化して脂肪酸アシルCoAを生成し、そこからアセチルCoAを取り出す代謝経路の事（美容通信2010年3月号）。β酸化は、脂肪酸の代謝の3つのステージ（β酸化、クエン酸回路、電子伝達系）の最初1つであり、生成されたアセチルCoAはクエン酸回路に送られ、CO₂へと酸化されます。脂肪酸からエネルギーを取り出す為の重要な代謝経路です。

ミトコンドリア・イブ

　ミトコンドリアのDNAは、母親のmtDNAを引き継ぐ事を根拠に、現生人類の起源の地が探られました。俗に言う、ルーツ探しって奴です。世界中に分布するヒトからmtDNAを調べて、現在の分布地図から現生人類の起源とその移動について推察する作業を行い、大昔のアフリカのある女性が今の人類の全てのミトコンドリアについての「母親」であるとの仮説が発表されました（美容通信2008年2月号）。この女性はキリスト教徒の宗教的説話から「ミトコンドリア・イブ」と呼ばれています。約16±4万年前にアフリカに生存していたと推定され、アフリカ単一起源説を支持する有力な証拠の一つとされています。