テロメアと細胞老化|NMNサプリメント旭川皮フ形成外科クリニック

テロメアと細胞老化|NMNサプリメント

テロメアは実は、ダイナミックに変化をするもので、数ヶ月間の清く正しい生活(笑)をするだけでも伸びると言う驚くべき報告があります。ですから、テロメアの劣化を回避するのに、遅過ぎるなんてことはありません。例えば、長寿遺伝子のSIRT1酵素やSIRT6酵素は、テロメアの劣化を阻止する働きがあります。NMNのサプリメントや点滴、NAD+点滴は、長寿遺伝子群(サーチュイン)を活性化させるだけでなく、ミトコンドリアを活性化してくれます。

 ぶっちゃけ、先月号の美容通信「NMN派?NAD+派?|アンチエイジングの為の点滴療法」の後編と言うか…補足です。テロメアーミトコンドリアって観点から纏めてみました。最後の章では、NMNやNAD+で、何故、腎機能の改善効果があるのかって話も追記しています。そのうち、ミトコンドリアー宿主ー腸内細菌叢ネットワークについても詳しく特集をしたいなって思ってます。…元気で、美肌生活を楽しむ為の方法は、例えば、腸活だとか、ヒト幹細胞のメソセラピーとかレーザーとか、サプリメントによる栄養療法とか…一見、色々あるように見えますが、実は、根っこは一緒って事なんですね。

 ってな訳で、今月は<テロメアと細胞老化|NMNサプリメント>です。

テロメアとは?

テロメアについて最低知っておきたい知識

 テロメアは、ギリシア語で「末端」を意味する τέλος (telos) と「部分」を意味する μέρος (meros) から作られた語で、染色体の末端部にあるDNA蛋白質構造です。染色体末端を保護する役目があります。

 私達の染色体は直線状です。ものには終わりがあり、DNAにも尻尾と頭ではありませんが、末端が存在します。テロメアはその特異な構造により、DNAの分解や修復から染色体を保護し、物理的及び遺伝的な安定性を保つ働きをしています。紐をぶちんと切ったままにしたら、解れてしまいますよね? 解れないようにしてくれる金具のようなものが、テロメアです。テロメアを欠いた染色体は、細胞によって異常なDNA末端と見なされ、酵素による分解や、修復機構による染色体末端同士の異常な融合が起こります。このような染色体の不安定化は、細胞死や発癌の原因となります。また、テロメアは細胞分裂に於ける染色体の正常な分配に必要と考えられています。

 ちょっとマニアックな解説を加えましょう。先ずは、下図を見て下さい。

 ゲノムDNAは二本鎖からなる二重螺旋構造をしていますが、テロメアの最末端部位ではDNAの3’末端が突出(オーバーハング)して一本鎖になっています。テロメアDNAは、折れ曲がってT-ループと呼ばれる構造を取っており、突出した部分は二本鎖DNAの間に潜り込み、D-ループと呼ばれる三重鎖構造を形成しています(図の赤い線)。この構造はエキソヌクレアーゼ等によるDNA分解を回避し、末端の安定性を維持するのに最適な構造と考えられています。T-ループを形成出来なくなり、DNA末端が露出すると、DNA修復機構がこれらを切断されたDNAと認識し、細胞周期を停止させる他、染色体末端同士を結合させ、染色体融合が生じると考えられています。

 テロメアの伸長は、テロメラーゼと呼ばれる酵素によって行われます。この酵素がない細胞では、細胞分裂の度にテロメアが短くなってしまいます。テロメラーゼは、体細胞でも幹細胞では若干の活性が認められますが、通常の体細胞では認められません(但し、卵巣や精巣等の生殖細胞では、恒常的に発現しています)。テロメアが一定長より短くなると、不可逆的に増殖を止め、細胞老化と呼ばれる状態になります。細胞老化は細胞分裂を止める事で、前述のようなテロメア欠失による染色体の不安定化が起こるのを阻止し、発癌等から細胞を守る働きがあります。

 染色体は、DNAがヒストンに巻き付き、折り畳まれたクロマチン構造をとっています(美容通信2022年6月号)。テロメア付近では、ヒストンが特徴的な化学修飾を受け、特に密な高次構造、即ちヘテロクロマチンを形成しています。ヘテロクロマチンは、テロメア付近の遺伝子の転写を抑制していますが、テロメアが短縮すると、このヘテロクロマチン構造が緩むので、この領域の遺伝子発現が起こります。つまり、放射線や、食物の中の発癌物質、煙草、環境中の化学物質、活性酸素等により起こってしまったDNAの損傷の前では、本来は二の次として後回しされるべき業務である蛋白質の合成が、そこかしこで勝手に始まってしまう事を意味します。ボトルストッパーが外れてしまったシャンプー?クレンジング?…まあ何でも良いんですが、化粧ポーチの中をベタベタに汚してしまうのを想像して下さい。この様な遺伝子調節(エピゲノム)の混乱は、細胞のアイデンティティの喪失を招き、細胞老化に繋がると考えられています。

 

テロメアとミトコンドリアの親密な関係

 テロメアとミトコンドリアの間には、シグナル伝達経路が存在しています。右の図を見て下さい。テロメアが障害されると、テロメアからミトコンドリアにp53を介するシグナルを送り、障害を与えます。やがて、その障害に反応したミトコンドリアが活性酸素を発生させ、ラジカル遊離基が核やテロメアに戻り、更なる障害を与えるって悪循環が成立します。

テロメアと病気

テロメアは病気の早期マーカー

 テロメアは、色々な病気の早期予測マーカーでもあります。

 メンデル遺伝形式によるランダム化研究によれば、短いテロメアと、変性疾患(冠状動脈性心臓病、腹部大動脈瘤、IPF、甲状腺機能低下症、アルツハイマー病)と、幾つかの自己免疫疾患(関節リウマチ、セリアック病、Ⅰ型糖尿病)との関連性が示唆されました。反対にテロメアが長いと、多くの癌や、過剰な組織成長の状態、例えば、子宮筋腫や子宮内膜ポリープ、良性前立腺肥大症が発生する可能性が示唆されています。

 

テロメアとストレス

 健常な子供の母親と比べて、自閉症等の病気の子供を持つ母親の方がテロメアが短く、テロメア―ゼも少なく、活性酸素も高い事が判明しています。人間では、特に、幼少期での逆境がテロメアの長さを左右する一因と考えられています。

 左の図は、糖質コルチコイドとテロメラーゼの関係を示したものです。ストレス(美容通信2017年5月号)は、糖質コルチコイドの分泌を促し、ミトコンドリア活性の増加→ROSを生成します。ROSはテロメアに損傷を加え、テロメラーゼ活性を阻害し、結果、テロメアの短縮と機能不全を引き起こします。更に、糖質コルチコイドは、特定の状況に応じて、テロメラーゼ活性を直接阻害若しくは誘導する事が出来ます。また、もう一つの重要な経路としては、炎症の増加が挙げられます。機能不全のテロメアによって引き起こされる老化細胞は、老化関連分泌表現型(SASP)として知られる酸化促進性、炎症促進性の表現型です。機能不全のテロメアは、正の強化フィードバックループを形成します。テロメラーゼ蛋白質サブユニットh TERTは、ミトコンドリアDNAとミトコンドリア転移RNAに結合する事により、核からミトコンドリアに輸送され、細胞をROS損傷から保護します。

テロメアの老化を阻止する事は可能なの?

テロメアは、実はダイナミックに変化する!

 ROS(美容通信2017年10月号)や炎症を減少させる健康的な行動は、テロメアに良い影響を及ぼすとされています。テロメアは実は、ダイナミックに変化をするもので、数ヶ月間の清く正しい生活(笑)をするだけでも伸びるんだそうです! 実際、4週間の静養後に、テロメアの長さが有意に増加したとの報告した研究があります。僅か数週間の静養でテロメアが増加するのは、ある意味、凄まじい発見とも言えます。唯、その効果がどれくらい継続したかは、続報がないので不明ですが…。

 多くの研究では、ポジティブなライフスタイルと長いテロメアの相関関係が認められています。ホールフードダイエット、社会的支援、質の良い睡眠、座りがちな生活を少なくし、運動量を増やす事によって、テロメアの長さは改善出来ると考えられています。興味深い事に、長年連れ添った夫婦ではお互いのテロメアの長さが相関を示しており、初対面からお互いに自己開示して行く事で、双方の自己開催が深くなっていくこの現象は、社会的浸透性と呼ばれています。

 

お母さんのストレスや生活習慣が、お腹の中の赤ちゃんのテロメアの長さを左右する

 お母さんが感じるストレスや生活習慣は、お腹(子宮)の中の赤ちゃんにも影響を及ぼします。精子と卵子のテロメアが短いと、子供のテロメアが短くなる可能性があります。つまり、子孫のテロメアの長さ「telotype」は、DNA 一次配列の変化ではなく、ヒストンのアセチル化、DNA のメチル化等の細胞内部の分子的機構により、可変的に遺伝子情報の発現が制御されると言う、直接的なエピジェネティックな伝達がなされていると考えられています。見世物小屋の口上、「かわいそうなのはこの子でござい。親の因果が子に報い…」を例に取るまでもなく、エピジェネティックスって概念がなかった時代から、庶民の肌感覚として理解されていたのかも知れませんね。

註:エピジェネティクス(後成学):DNA塩基配列の変化を伴わない、細胞分裂後も継承される遺伝子発現、或いは細胞表現型の変化を研究する学問領域。

 

軽いホルミシスは、テロメアを延ばす!

 先月号の「NMN派? NAD+派? アンチエイジングの為の点滴療法」(美容通信2022年6月号)でも少し触れましたが、様々な長寿遺伝子の働きが全て解明されている訳ではありませんが、現時点で明確に言える事は、運動や、たまに絶食(美容通信2016年3月号)をするとか低蛋白質の食事を摂る、高温や低温に晒される等々の、極々軽いホルミシスは、細胞の防衛機能を目覚めさせてくれる作用があります。様々な長寿遺伝子がプラスの方向に調節され、その結果、テロメアが伸びる、細胞に酸素を運ぶ新しい微小血管が出来る、ミトコンドリアの活動が高まって化学エネルギーが増える等々の効果が現れます。

 アメリカの疾病対策センター(CDC)の研究によれば、良く運動する(1日最低30分以上のジョギングを週に5日行うのに相当)人は、座りがちな生活をする人よりもテロメアが長く、その長さは、10歳近く若い人と同等だったそうです。この理由は、先月号の長寿遺伝子の号をサラッと読み直してもらえば分かり易いと思いますが、そもそも運動と言うものは、体にストレスを加える事です。運動すると、NADの濃度が上昇し、これがサバイバルネットワークを作動させます。それにより、エネルギーの産生量が上がり、筋肉は酸素を運ぶ毛細血管を更に増やします。AMPK、mTOR、サーチュインと言った長寿関連の物質は、運動によって正しい方向に調節されます。そして新しい血管を作らせ、心臓や肺を健康にし、体を丈夫にし、テロメアを長くします。例えば、SIRT1酵素やSIRT6酵素は、テロメアが伸びるのを助け、それをヒストンにきつく巻きつかせる働きを持っています。だから、テロメアの劣化を回避出来るんです。1日に5~10分程度軽くランニングするだけでも、走る習慣のない人よりも数年長く生きたそうです(←5万5000人を約15年に亘ってフォローした研究)。勿論、気軽なウォーキングとそれなりの速さで走るのでは、違いが全ない訳ではないようです。メイヨー・クリニックの研究によれば、長寿遺伝子の力を余すところなく発揮させるには、高強度インターバルトレーニングが最も効果的で、高齢者程、その活性効果が大きかったそうです。

テロメア対策としてのミトコンドリア考

ミトコンドリア概論

 古来より為政者には長寿への憧れがあり、古くは古代メソポタミアの「ギルガメッシュ叙事詩」にある不老不死の草、秦の始皇帝が探し求めた辰砂(水銀)、「古事記」に記載されているトキジクノカクの木の実(橘の実)等が、現代では、ブルガリアヨーグルトやビタミンC(美容通信2016年11月号)、カロリー制限、ラパマイシン、メトホルミン、NMNのサプリメントや点滴、NAD+点滴(美容通信2022年6月号)等が挙げられます。

 因みに、左図は、ちょっと分かり難いですが、紫宸殿(京都御所)左に位置する右近の橘です。補足をしますと、古事記には、垂仁天皇が田道間守を常世の国に遣わして「非時香菓(ときじくのかぐのこのみ)・非時香木実(時じくの香の木の実)」と呼ばれる不老不死の力を持った霊薬を持ち帰らせたという話が記されています。古事記の本文では非時香菓を「是今橘也」とする由来から、京都御所紫宸殿では「右近橘、左近桜」として橘が植えられているそうです。しかしながら、実際に古事記に記載されているものが、橘そのものであるかについては分かってはいませんが…。

 先月号でも述べましたが、NADは、サーチュイン遺伝子の活性化以外にも、体内でエネルギーを産出する際に起こる酸化還元反応の際に電子伝達を行う補酵素の1つで、ミトコンドリア機能を改善する事が知られています。私達人間は、ミトコンドリア(美容通信2017年7月号)と言うαプロテオバクテリア由来の共同体を細胞内に招き入れ(内共生系)、莫大なATPを産生する事で生物界の頂点に君臨しました(リン・マーギュリスによる連続細胞内共生説)。

 細胞の中に居場所を新たに獲得したミトコンドリアは、ATPを産生する過程で、酸化ストレス(ROS)を発生してしまうと言う自己矛盾を抱える事になりました。生きる事は、ROSに自らを晒す事。ミトコンドリアの機能低下は、炎症を惹起させて加齢を促進し、又、難聴、サルコペニア(美容通信2018年9月号)(美容通信2019年2月号)等の末梢臓器障害や鬱、パーキンソン病等の神経系異常や癌を誘導し、寿命を決定付けると推測されています。NMNのサプリメントや点滴、NAD+点滴等で、低下したミトコンドリア機能を少しでも回復させる事は、QOLを維持した健康寿命を延ばすカギとなると考えられます。

 最近、健康寿命の延長を齎すキーパソンとして注目されているのが、「ミトコンドリアー宿主ー腸内細菌叢ネットワーク」です。ミトコンドリアは単独で活動している訳ではなく、多くの細胞内外の因子によって調節されています。腸内細菌は私達の外共生体(美容通信2019年11月号)(美容通信2014年1月号ですが、内共生体であるミトコンドリアと、低分子化合物を介して情報共有し、宿主である私達人間を調節しています。

 

腎臓とミトコンドリア

 腎臓は体内臓器の中で、組織重量当たりのミトコンドリア量と酸素消費量が、夫々、心臓と脳に次いで多い臓器です。尿細管上皮での活発な物質輸送の為のエネルギーを豊富なミトコンドリアと酸素消費によるATP産生に依存しています。糸球体濾過機能を行うポドサイト、血管内皮細胞、メザンギウム細胞も、ミトコンドリア代謝が活発な部位です。この為、腎臓は虚血、低酸素や毒性物質によるミトコンドリア機能障害で、容易にエネルギー代謝不足に陥ってしまいます。特に、糖尿病性腎症の病態はミトコンドリア機能異常が深くかかわっているとされています。その為、先月号でちらっと触れましたが、NMN内服や点滴、NDA+点滴が、腎臓機能の改善に効果的な理由になります。

■オートファジーの復習

 オートファジー(美容通信2017年7月号)の定義は、自己の細胞構成成分(蛋白質、脂質、グリコーゲン、細胞内小器官等)を、リソソームの酸性コンパートメント内で分解するシステムとされています。酵母から私達人間に至るまで、真核生物が普遍的に備える大規模蛋白質分解系で、老朽化した細胞成分を無害化処理し、それをリサイクルする事によって、細胞内の品質管理を行っています。その為、アンチエイジングの機構として、注目されています。

 オートファジーは、下図のように進行します。

 

 飢餓や細胞内小器官が損傷を受けた場合、先ず細胞質に隔離膜と呼ばれる扁平な膜構造が現れ、分解されるべき細胞内小器官や蛋白質を囲む様にその両端が進長し、最終的に末端同士が融合します(オートファゴソーム)。オートファゴソームはリソソームと融合し、オートリソソームとなります。オートリソソームの内部では、リソソーム由来の加水分解酵素群により、内包物が分解され、分解産物は細胞に必要な蛋白質合成の材料やエネルギー源として利用されます。非特異的に大量に分解(バルク分解系)するのが特徴ですが、それだけだはなく、脂肪滴や傷害ミトコンドリア、リソソーム等を特異的に分解する選択的オートファジーもあります。オートファジーは定常状態でも生じてはいますが、飢餓やストレス等によって細胞や臓器の損傷が増すと、それに応じて活性化されます。オートファジーは、不断に形成されたオートファゴソームが消失し、再び形成されると言う、一連のサイクルを成しています。

 オートファジーがどの様にアンチエイジングに貢献しているのかは、未だ、完全に解明されている訳ではありません。細胞内小器官(リソソーム、ミトコンドリア等)の品質管理、蛋白質凝集の抑制・除去(プロテオスタシス)が主なお仕事と考えられていますが、それ以外にもエネルギー代謝(特に、リポファジーを始めとする脂質代謝)への影響、自然免疫力への関与、腫瘍発生抑制能、リソソーム再生能等があり、これらが総合的に関与しているものと思われます。

■腎臓の老化とオートファジー

 腎臓は、加齢性変化を最も捉えやすい臓器の一つとされています。60歳を超えると、年間16cm2ずつ腎容量が減少するとされ、更に、ミクロレベルでは、血液ろ過の場である糸球体の分節性硬化、糸球体基底膜の肥厚、血管の動脈硬化、尿細管萎縮、間質線維化等の構造的変化を呈します。この様な構造的変化は、腎血流の低下、糸球体濾過量の低下、尿細管での尿濃縮力低下等、機能的変化が持続すると、慢性腎不全に至ります。更に、糖尿病や高血圧、肥満等の生活習慣病や糸球体腎炎等の合併症により、慢性腎不全の発症は早まりますし、その進展速度も加速されます。現在、世界の約13.4%(約8人に1人)が慢性腎不全に罹患し、今なお増加の一途にあります。

 腎オートファジーは、加齢ストレスに対抗すべく活性化されるものの、経年的にリソソームが疲弊して、増加した基質を処理出来ないと言う相対的なオートファジー低下状態になります。この様な状況では、虚血等のオートファジーが亢進されるべき新たなストレスに対し適切な応答が出来ず、更に脆弱な負の連鎖に陥ってしまいます。更に、NAD+依存性脱アセチル化酵素であるSirt1(美容通信2022年6月号)の加齢に伴う活性低下が、オートファジーの抑制を介して、ミトコンドリア障害を始めとする腎障害に関与している事も分かっています。

 

*因みに、摂取量については、患者様に応じて異なりますが、NMNサプリメントの1日の推奨量は500mg。65歳以上では、1日の摂取量750mg安全性が確認されています。NRのサプリメント(NAD+ブースターについては、1日の上限2,000㎎までは安全性が確認されています。

*基本的に食事の有無に関わらず、どのタイミングで摂取しても構いません。しかし、患者様によっては夜に摂取すると頭が冴えて眠れなくなる方もおられるようなので、そのような方は朝や日中に摂取された方が良いと思われます。NMNを使った日本で行われた研究では、午後にNMNを摂取した高齢者グループは、睡眠が大幅に改善された結果になっています。


*註:HISAKOの美容通信に記載されている料金(消費税率等を含む)・施術内容等は、あくまでも発行日時点のものです。従って、諸事情により、料金(消費税率等を含む)・施術内容等が変更になっている場合があります。予め、御確認下さい。

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