シワやたるみの原因にも!『AGEs(最終糖化産物)』

201510image85aga AGEs(最終糖化産物)は老化のマーカーです。
 シワやたるみ、皮膚の乾燥、髪の毛の色艶が失われる等の、私達が「ああ、年取ったなぁ」と、鏡を見て溜息を付いてしまう老化の諸症状の原因の一つが糖化(AGEsの蓄積)です。
 当たり前ですが、皮膚だけにAGEsが蓄積する事なんかあり得ない。
 内臓にも蓄積します。
 糖尿病や動脈硬化、DE(勃起不全)、肥満、ドライアイ、気管支喘息、流産、歯周病、アルツハイマー病、関節リウマチ、骨粗鬆症等々。
 AGEsは、酸化ストレスや高血糖下で内因性に産生されるだけでなく、外因性に食品中からも摂取され、食事に由来するAGEsのうち約6~7%が、ある程度の期間、生体内に残存します。
遅きに失するなんて事ありません。
今日から、食事由来のAGEsを制限する事から始めませんか?

 以前、「糖化は、老化」(美容通信2011年4月号)で特集しましたが。AGEs(advanced glycation end products)は、蛋白質と糖の化合物である終末糖化産物で、老化物質として知られています。女性に多いロコモティブシンドロームの中核をなす骨粗鬆症、この発症及び進行に伴う有難くない付録としての骨折・転倒。そこで生き延びたとしても、筋力と活力の低下であるフレイル(虚弱)とボケ→老衰で、ジ・エンド。ところが、この様な老化は全身に起こるもので、皮膚も当たり前ですが、糖化の挙句、老化します。具体的にはシワやたるみであり、皮膚はハリを無くし、ペラペラの薄い皮膚になります。私達、女性にとっては大事件ですよね? しかも、空気の乾燥する冬場には、老化した皮膚は乾燥し、粉吹いて、挙句には痒くて孫の手が手放せないなんて状態も、本を質せば、皆、AGEsが関与してるんです。
 今月号は、ズバリ、<AGEs(最終糖化産物)>です。アンチエイジングの大敵の話です。

AGEs総論

 AGEs(最終糖化産物)は、実はおフランスのメイラード先生の報告から始まった。
201510image96 そもそもの始まりは、フランスのメイラード先生(Louis Camille Maillard;フランス語ではマイヤール、英語ではマイヤーと発音しますが、日本ではそのまんまメイラードと読む事が多いんです)が、アミノ酸の合成法の研究中に、アミノ酸と還元糖の混合溶液を加熱すると、褐色の物質が生じる事を発見したんです。これが、後にメイラード反応と呼ばれ、ドーナツや鯛焼き、唐揚げ等の…私達の食欲をそそるあの香ばしい茶色い色の本体でもあります。食べ物の色、香り、そして風味。昔から食品業界は、この特性を上手に利用して昔から商売をしてきましたが、実はこのメイラード反応、或いはグリケーション反応の最終産物であるAGEs(最終糖化産物)は、特に老化(皮膚を含む)や糖尿病の病態に関与する現象として、医学研究の分野でも最近は進んできています。

 唯、このメイラード反応の全容は非常に複雑で、美容通信に記載したところで、多くの患者さんは勿論、書いてるHISAKOも単に教科書を書き写してるだけの、誠に紙面の無駄使いにしかなりかねないので、取敢えず省略。エコじゃないもんね(笑)。
 端折って書くと、AGEsの生体内での反応機序は、初期、中期、後期反応に分かれています。初期反応とは、還元糖のカルボニル基(C=O)と蛋白質のN末端のαアミノ基(NH2)、又はリジン残基のεアミノ基がシッフ塩基(C=N)を形成して、更にアマドリ転位を経て比較的安定なアマドリ化合物(C-N)を作るまでの反応を言います。生体中のアマドリ化合物としては、ヘモグロビンA1c(HbA1c)やグリコアルブミン(GA)等が挙げられます。アマドリ化合物の多くは、糖尿病を患っている患者さんでは、2~3倍に検査値が上がっています。続く中期反応では、アマドリ化合物は、3-DGの様な反応性が高いジカルボニル中間体に進化します。3-DGはメイラード反応を加速し、褐変反応を起こす張本人です。多くの生体内蛋白質に於いてアマドリ化転位生成物が確認されていますが、代謝回転の遅いコラーゲンや、そもそも代謝回転しない水晶体クリスタリン等では、後期反応の糖化反応が起こっており、AGEsが生成されます。後期まで反応が進むと、被害はリジン残気に留まらず、アルギニン残基、トリプトファン残基等々も毒牙にやられ、これ等の糖化蛋白質は、老化や生活習慣病の発症の大いなる原因の一つとなります。

デブと糖尿病患者は、糖化し易い。

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 メイラード反応は、当たり前だけど、血中のグルコース濃度に応じて進行します。つまり、高血糖が続く糖尿病患者とデブ(肥満)では、特に亢進していると覚悟(諦め?)しておく必要があります。つまり、高血糖の状態が長く続くと、余分なグルコースは蛋白質と結合します。
 この時、赤血球内の蛋白質であるヘモグロビンと結合したモノが、グリコヘモグロビン(HbA1c)です。糖尿病の時に、まるでお約束の様に毎月測定される検査項目の一つですよね? HbA1cは、蛋白質とグルコースが非酵素的に結合している状態なので、これは正しくメイラード反応生成物です。一般的に、赤血球の寿命は約4ヶ月なので、血管内のグルコースと少しづつ結合します。ですから、高血糖であればある程、ヘモグロビンとの結合が増し、HbA1cが多くなります。HbA1cの値は、赤血球の寿命の半分(≒2ヶ月)位の時期の血糖値を反映します。
  更に最近では、血漿蛋白質であるアルブミンとグルコースが結合したグルコアルブミンも、臨床検査項目として有用性が高く汎用されていますが、実はこれもメイラード反応生成物です。アルブミンの血中半減期が短い為、グルコアルブミンは過去約2週間の平均血糖を反映します。因みに、体内に広く存在し、グルコースとの結合率が高い蛋白質なので、HbA1cより値の変動が大きい、つまり、血糖コントロールの変動をより早く、大きく反映している事になります。

食べ物に含まれてるAGEs

201510image33 私達が日常食べている食品の中には、微量とは言え、下図の様に、様々なAGEsが存在(データ;Goldbergらによる)しており、更には恐ろしい事に食べた食品により、私達の体の中でAGEsが合成されちゃうんです。1960年代後半には、既に、このメイラード反応が眼のレンズ蛋白を含む生体内組織でも進行し、AGEsが生成される事が明らかにされていました。現在までに化学構造が明らかにされたAGEsには、CML(carboxymethyllysine)、CEL(carboxyethyllysine)、pentosidine、pyrraline等があり、多くのAGEsが私達の色んな臓器、組織から分離同定されています。

  食品
AGEs(KU/g)
脂肪 焼きアーモンド 66.5
オリーブオイル 120
バター 265
マヨネーズ  94
炭水化物 小麦パン 0.5
パンケーキ 10
リンゴ 0.13
バナナ 0.01
インゲンマメ  0.2
蛋白質 焼鶏肉 58
油揚鶏肉 61
焼牛肉 22
油揚牛肉 60
焼マグロ 6
油揚マグロ 51
アメリカンチーズ 87
生豆腐 8
焼豆腐 41

 更に更に、これ等の食品は加熱したり、醸造、保存時にAGEs量が勝手に増えちゃうんです。ニンジンが、調理によりこんなにAGEsが増加するんだ~!って、実感を存分に得て下さい(笑)。

  AGEs(mg/Kg/蛋白)
pyrraline CML
生ニンジン 検出されない 検出されない
サラダ 検出されない 47
ジュース 検出されない~134 51~132
ベビーフード 51~96 97~148
缶詰 検出されない~158 105~108
乾燥ニンジン 375~378 184~308

201510image95 AGEsの生理作用については、後述しますが、糖尿病発症時の酸化ストレス、グリコトキシンとしての作用、動脈硬化症、骨粗鬆症、筋委縮症、歯周病、アルツハイマー病等と関連が指摘されています。それ故に、病気や老化を少しでも減らしたいと思うのなら、食品からのAGEsの摂取量は少しでも減らしておく方が無難です。

HISAKOが何時も行く定食屋では、+50円でおこげを入れて貰えるが…。

 メイラード反応は、室温でも緩やかに進行しますが、加熱したり、Feイオンを含む遷移金属を添加すると、反応速度がUPします。じゃあ、おこげはどうなんだ!?と誰もが興味津々になると思いますが、お肉やお魚なんかのおこげには、変異原性や発癌性を示す様々なヘテロサイクリックアミン(HCA)が存在しています。唯、発癌への関与は実は極めて低いって言うのが最近の見解のようで、寧ろ問題となるのは、ポテトチップスやフライドポテト、トーストやシリアル等の、澱粉を含む食品を高温で加熱調理した際に生じるアクリルアミド。こやつも、HCA同様、取り敢えずはメイラード反応を介するので、AGEsもどき(AGEs様物質)なんですが、HCAと異なり、性悪。肝臓でCYP2E1により代謝され、グリシドアミドとなり、遺伝毒性や神経毒性、発癌性を発揮する代物です。

プリンの友、カラメル化反応

201510image100 メイラード反応と似て非なるモノに、カラメル化反応があります。糖に熱を加えると、次第に色が濃くなり、茶色くなっていく反応です。プリンの上に乗っかってるカラメルソースが、それです。メイラード反応もカラメル化反応も、非酵素的な反応で、褐変現象(褐色に色が変化する事)を引き起こすって点では、確かに似ています。決定的な違いは、メイラード反応は糖だけでは駄目で、蛋白質等のアミノ基の存在が必須ですが、カラメル化反応は糖だけで完結します。

フルクトース(果糖)も、グルコースと同様にAGEsを作る。

 フルクトース(果糖)は、そのコストの低さと相対的に強い甘さから、商業的に食品や飲料等に良く使われている単糖類の一種です。ハチミツ、木に成る果実、ベリー類、メロン、ある種の根菜に多量に含まれています。因みに、皆が大好きお砂糖(スクロース)は、グルコース(ブドウ糖)とフルクトース(果糖)が結合した糖であり、二糖類の一種です。
 フクルトースも、アミノ酸によりメイラード反応を受け、非酵素的に褐色化します。フルクトースはグルコースよりも開環構造での存在が大きいので、グルコースよりも迅速にメイラード反応の初反応が起こります。ヘモグロビンとの反応を見ると、結果としてフルクトースの方が、グルコースよりも数倍反応性が高いんです。唯、反応条件にもよって変わるので、それが即ち、AGEsを作り易いとは一概に言えませんが(笑)。
 でも、この差があるからこそ、フルクトースならではの、あのケーキを焼いた時の、果てし無く私達の食欲をそそる、香ばしい匂い、風味、色になるのですが。

個人差ってある?

 AGEsは、還元糖とアミノ基との非酵素的反応生成物ではありますが、実はこの反応系の進み易さとかAGEsの蓄積(細胞内外共に!)に、遺伝的な差異、つまり個人差があるようです。同じ程度の血糖コントロールレベルでも、血管障害が進み易い患者さんとそうでもない患者さんがいるのは、皆さんも何となく経験的に分ると思います。AGEsを形成し、蓄積し易いhigh glycatorと呼ばれる人々は、糖尿病の血管合併症を始めとしたAGEsによる臓器障害を起こし易くなる可能性はあります。

皮膚科とAGEs

皮膚の老化との関係

 皮膚が老化する原因には二つあって、一つが加齢によるもの。つまり、単に婆になった証(笑)で、誰もが避ける事の出来ない悲しい現実で、全身の皮膚に被害が及び、内的老化って異名があります。もう一つは、光老化(美容通信2003年7月号)と言う、まあ、因果応報みたいな…人災とでも言いますかね。普段から気を付けてさえいれば、避けられたのに的な立ち位置にあります。それ故、HISAKOも、他の皮膚科・形成外科の医師同様、紫外線の悪行については、折に触れ、告発?(啓蒙)を続け、その都度、転ばぬ先の杖として、遺伝子検査(美容通信2014年11月号)の結果を基に、塗る日焼け止めと一緒に飲む日焼け止め(美容通信2012年10月号)等の予防策(美容通信2003年8月号)を提案して来ました。
 婆になって、加齢で皮膚が老化する原因としては、①ミトコンドリア機能低下説、②活性酸素による細胞障害説、③テロメア短縮による細胞老化説等が囁かれていましたが、これ等はどれか一つと言うより、悪友関係にあるので、お互いに悪影響を及ぼし合いながら、老化の誘因となっているんだって事が、近頃漸く分って来ました。でも良く考えてみるに、これって、紫外線が誘引で引き起こされただけで、光老化も起こってる現象(老化)は一緒じゃないですか!? お座敷小唄じゃありませんが、「富士の高嶺に 降る雪も 京都先斗町に 降る雪も 雪に変わりは ないじゃなし とけて流れりゃ 皆同じ」です。
 これ等の皮膚老化に共通してみられる典型的な症状は、シワ(美容通信2004年4月号)・たるみで、皮膚は弾力を失い、表皮は菲薄化します。光老化では、最初はシミ(色素斑)(美容通信2003年5月号)が目立つもんですが、じきにシワや腫瘍(美容通信2013年10月号)も気になる様になります。空気が乾燥する今時は、老化した皮膚は粉吹きイモの如くに乾燥(美容通信2003年12月号)し、挙句痒みに苦しみ、孫の手のお世話になる老人が続出します。AGEsは、加齢による自然老化にも、紫外線による光老化にも関与しているんです。

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 老化した皮膚の表皮は、角化細胞の分裂能が低下する為に、有棘層は薄く、逆に最外層の角質層は、細胞を剥離させる酵素活性の低下により厚くなります。その為、このアンバランスが故に、爺婆は老人性乾皮症って痒みを訴え、孫の手を腹心の友と見做さざる得なくなります。
     最近まで、皮膚のAGEsは、半減期の長い真皮のコラーゲン、弾性線維、フィブロネクチン等に限られると考えられていました。ところが、2011年に、人様の表皮でも全層に亙り、CML(カルボキシメチルリジンcarboxymethyllysine)の存在が、抗体を用いた免疫組織染色で証明され、70歳の老化皮膚では、20歳代の表皮に比べ、より多くのCMLが蓄積されている事が明らかになりました。原因としては、老化した皮膚では活性酸素の生成が多い為と、考えられています。未だ詳しくは解明はされていませんが、老化表皮の構造変化や機能低下と関わっていると考えられています。例えば、老化した皮膚がガサガサと乾燥した状態にあるのは、角層を剥離する酵素の活性低下により、角質が厚くなった為起こった現象なのですが、これは酵素蛋白がAGE化すれば、厭でも活性低下は付いて来ます。
 以上が表皮のお話です。真皮では、免疫染色を行ってみると、CML、CMA等のAGEsが、コラーゲン線維や弾性線維に蓄積しているのが良く分ります。特に、40歳以上の大人女子(おっさんも例外に非ずだけど)の顔面の皮膚では、下図の様に、真皮上層~中層に於いては、日光性弾性線維変性(美容通信2004年4月号)と呼ばれる特徴的病理組織学的所見が認められます。面の皮がゴワゴワとした、爺婆特有のあの触り心地は、AGEsが関与しているからなんじゃないのかな、多分。エビデンスは未だ確立はされてないけど、多分、そんな気がする(笑)。

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 AGEsの受容体RAGEは、表皮角化細胞で発現されています。あくまでも、これはマウスのお話なんですが、AGEsがRAGEに結合すると、皮膚の炎症反応が著しく増悪するって報告があります。皮膚の老化は、炎症で促進されるものと昔から相場が決まってますから、老けたくなきゃ、RAGEとAGEsの結合をどう阻むかが、結構重要って事です。後は、マウスだけじゃなくて人様ではどうかって、検証が待たれる話ではありますが。

日光弾性線維症とAGEsの関係を、更に詳しく解説する

 日光弾性線維症とは、長期に亙る紫外線の暴露により、①異常なエラスチン線維が、②皮膚に蓄積しちまった!って状態です。まあ、所謂”光老化”って代物です。凝集したエラスチン線維は、弾性力を失い、それがシワの原因となります。

何故に、長期に亙り紫外線に暴露されると、エラスチン線維に異常凝集を来すの?

 下の図を見て下さい。正常なエラスチン産生過程では、新しく産生されたエラスチン分子は細胞外に分泌され、細胞膜周辺で、自己凝集(コアセルベーション)し、リジン酸化酵素の存在下で架橋を形成し、その後fibulin-5、フィブリリン等のエラスチン関連蛋白と結合→エラスチン線維を形成します。

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 紫外線により活性酸素が生じると、その被害はエラスチンも及び、あっけなくAGE化されてしまいます。このAGE化されてしまったエラスチンは、半端なく自己凝集能がUPしていて、正常なエラスチン時代では到底考えられなかった位に、太く塊状の線維になります。それだけではなく、変化はエラスチン関連蛋白との結合にも及び、これも、異常エラスチン線維形成に一役買ってると考えられています。
 実験的に、この様なAGE化した線維を試験管の中で作成し、弾性率やら伸展率を測ってみると、正常のエラスチン線維に比べて、そのスペックは格段に劣ってる事は良く知られています。つまり、光老化により生じたAGE化したエラスチンは、シワの大いなる原因に成り得るって事ですかね。

何故に、異常凝集したエラスチン線維が蓄積するの?

201510image115 二つのメカニズムが考えられます。
 例えAGE化したエラスチンが生じてしまったとしても、直ぐに代謝されれば、行きずりの恋と同じで、ノープロブレム(笑)。ところが、一旦AGE修飾を受けると、蛋白質は分解され難くなり、エラスチンもその例外ではなく、エラスターゼによって分解され難くなります。
 更に、エラスターゼ阻害作用を有する蛋白質であるエラフィンは、普通は表皮細胞が産生するものと相場が決まっています。ところが、紫外線に暴露しまくると、何をとち狂ったのか、表皮細胞での産生がフル稼働しちゃうだけでなく、お節介にも、真皮の細胞までもがエラフィンを産生するようになります。こ奴等がエラスチン線維とがっつり結合し、エラスターゼによる分解を阻害する事が分ってます。
 つまり、AGE化したエラスチンは、エラスターゼ抵抗性がUPするのと、エラフィン(エラスターゼ阻害薬)の発現亢進により、分解抑制のWパンチを喰らって、組織に貯まるしかなくなったって事です。

美女の最低条件、髪の艶を損なう。

201510image35 髪の毛は、中心部から、順に毛髄質(メデュラ)、毛皮質(コルテックス)、毛小皮(クチクラ;髪の表面を被っている角化細胞)の三層から構成されています。髪の色艶は、太陽でも蛍光灯の光でも構わないんですが、何らかの可視光線が、クチクラの表面と反対側の裏面からの反射光が眼に入り、「みどりの黒髪!」と認識されます。傷んだ髪の毛では、クチクラが剥がぼさぼさと剥がれ落ちて行く為、反射光がぼやけ、艶が失われて感じます。更に、コルテックスに空胞が生じると、光の散乱が起き、艶は増々損なわれます。

 髪の毛のクチクラでも、ケラチンにAGEsの一種であるCML(carboxy methyllyasine)が生成されると、クチクラの滑らかさが損なわれ、艶も失われます。常に太陽に晒される、過酷な運命にある頭皮とその付属器である毛髪は、他の部位に比べて非常に活性酸素が生成され易い環境にあり、AGEsの産生は非常に多いと考えられます。艶やかな髪を守りたければ、悪足掻きと誹られようとも、日々、髪の毛を紫外線から保護(美容通信2012年10月号)(美容通信2003年8月号)し、食事等で少しでもAGEsの産生にブレーキを掛けるしかありません。HISAKOの様に、遺伝子的に活性酸素に屈し易いタイプ(美容通信2014年11月号)なら尚更です。My Age2014年秋号(集英社)でも紹介された「カーボハイドレート」って、糖質の吸収を阻止してくれるサプリメントって手もあります。高濃度のビタミンC(美容通信2008年11月号)等の点滴療法(美容通信2010年10月号)や、プラセンタ注射(美容通信2009年2月号)、血液クレンジング(オゾン療法)(美容通信2011年8月号)等は、面の皮と違い、ASVC(美容通信2009年10月号)やビタミンA(美容通信2005年2月号)の様な抗酸化ビタミンを塗れない場所だけに、小まめに点数を稼ぐ方法がオススメです。

見た目が寿命を左右する!?

201510image84 「外見が老けて見える人は、体の中身も老けてる可能性がある。」 人間中身で勝負さ!とホザイテいた連中の強がりを、真っ向から否定する様なこの論文は、2009年、南デンマーク大学で老化を専門に研究しているChristensenらのグループによって、世界5大医学雑誌の一つ”British Medical Journal”に掲載されました。それによると、2001年1月の時点で生存していた70歳以上の1826人の双子のうち、37%に当たる675人が、その7年後の2008年には亡くなっていましたが、内訳をみると、2001年の時点で老けて見えた人の方が、若く見えた双子の片割れよりも有意に早死にしていたんだそうです。しかもこの傾向は、実年齢や性別、認知能力や握力等、他の加齢と関連する因子で補正しても、やっぱり認められたんだそうです。
 更に、最近Copenhagen City Heart Studyに参加した40歳以上の10885人を対象とし、35年間に亙って追跡調査を行った結果、右図の様な老化のサイン(前頭部又は頭頂部の脱毛、耳朶の深い溝、瞼の黄色腫etc.)と、心筋梗塞の発症率の間に有意な相関関係がある事が明らかになったんだそうです。見た目の老化のサインの集積が増えれば増える程、心筋梗塞発症のハザード比が有意に上昇し、年齢や性別、総コレステロール、高血圧、糖尿病、体格指数等の古典的な冠危険因子で補正を加えても、同様な傾向が認められる事が報告されています。実際、老化のサインを3~4個持つ者では、心筋梗塞のリスクが57%、心臓病のリスクが39%上昇します。

 何故、見た目と寿命がリンクするのかと申しますと、所謂見た目年齢なるモノは、目尻のシワ、下眼瞼のシワ、豊齢線、口元のたるみ、顔の肉の下垂、こめかみ部分の生え際の後退、頭頂部の抜け毛、耳朶のシワ等で総合的に判断されるものですが、これ等の老化兆候の発現には、終末糖化産物(AGEs)の蓄積が関与しているからです。実際、皮膚の真皮の70%を構成するコラーゲンやエラスチン等の細胞外基質がAGEs化を受けると、皮膚のハリがなくなり、弾力性も損なわれて、シワやたるみの原因となります。ケラチンのAGEs化は、髪の艶を無くしたり、顔のシミやくすみの原因にもなったりします。
 しかしながら、考えてみれば、皮膚だけが老化するなんて事はありません。皮膚にAGEsが蓄積すれば、やはり同じ様に内臓にもAGEsが蓄積し、老化していると考えるのが理に叶っています。だから、「老け顔の人は、早死にする」んです。

眼科とAGEs

 AGEsは、ドライアイの他、白内障、黄斑浮腫、加齢黄斑変性症等の疾患に関連しています。

ドライアイ

2015101image56 日本人の800万人は、実はドライアイ!って報告もある位なので、殆ど国民病と断言しても良いんじゃないかな。単に年取っても起こるし、糖尿病や膠原病なんて病気があると尚更です。そもそもドライアイとは何ぞやと申しますと、主に涙腺に於いて涙液の産生が低下する事により、乾燥感等の症状を呈する疾患群です。じゃあ、何で涙液がロクに分泌しなくなっちまったかと申しますと、酸化ストレスの亢進やらAGEsのちょっかいなんかが原因として挙げられます。
 AGEsが、直接的に涙腺細胞に攻撃を加えているなんて証拠は、全くございません。ですが、涙も枯れ果てた年寄りのネズミさんの涙腺を調べると、AGEsやRAGEの発現上昇やNK-kBの核内移行だけでなく、涙液分泌低下と涙液中のIL-1β増加も認められたそうです。糖尿病のネズミさんでも同様の所見が観察されています。つまり、涙もロクに流せない動物では、涙腺に於けるAGEsの沈着が亢進し、更に追い打ちを掛けるが如くに、AGEsとRAGEの相互作用、まあ、平たく言うと悪循環だわなぁ、これが酷くなってるんです。この悪循環こそが、恐らく、涙腺に於ける酸化ストレスの亢進や炎症反応を惹起させ、涙腺の機能不全を引き起こしたんだろうと考えられています。
 唯、涙腺が障害され、涙液分泌が一度低下してしまうと…、中々地獄からの脱却は叶わないもんです。くわばら、きわばら(笑)。

メンズヘルスケア外来

勃たない男達(ED)…。

 EDと男性ホルモン(テストステロン)と心血管障害のお話(美容通信2015年6月号)や、困った時のシアリスやバイアグラの様なED治療薬(美容通信2005年1月号)、テストステロン補充療法(美容通信2014年7月号)については、以前特集を組みました。この男性の尊厳どころか、生命まで脅かす血管障害の予兆として注目を浴びるED(勃起障害)です。特に、糖尿病はAGEs形成に関わる病態として、最も関連性が深いとされています。

201510image64 AGEsは、酸化ストレスや糖尿病に於いて内因性に産生され、EDの程度が重症な患者さんほど、酸化ストレスのマーカーである8-OHdGが高いって報告もあります。更に、追い打ちを掛けるつもりはないのでしょうが…、爺化したり、糖尿病を患うと、AGEsが陰茎海綿体に蓄積され、これが又EDリスクを上昇させちゃうんです。更に話はこれだけで留まらず、蓄積されたAGEsは、更なる酸化ストレスを引き起こします。そして、勃起に必要な伝達物質であるNO(一酸化窒素)は、AGEsにより直接減少してしまいます。Wパンチを正に喰らっちまった!って感じですかね。
 第三のED対策として、AGEs摂取を避ける食生活や、ポリフェノール等の抗酸化物質の摂取、適度な運動等の、AGEsに着目した予防戦略も考慮すべきだと思います。安倍ちゃんじゃありませんが、第三の矢です。

テストステロン(男性ホルモン)との関係

201510image65 血清AGEsは、実は、血清テストステロン(美容通信2015年6月号)に関連するバロメーターでもあります。右図が示す如くに、正に、負の相関関係≒悪友関係。
 AGEsによるLOH症候群(←平たく言えば、男の更年期障害って奴ですわなぁ)発症の機序は、未だ良く分ってない部分も多いですが、AGEsが下垂体ホルモンであるLHやFSHの減少に関与してるし、AGEsによって酸化ストレス亢進→テストステロン産生減少する事なんかが原因じゃないのかなぁって、考えられてます。

インスリン抵抗性とデブ(美容通信2011年10月号)(美容通信番外編;ダイエットの極意

 私達の体の中のAGEsは、高血糖下(美容通信2010年4月号)や酸化ストレス亢進下で内因性に産生されるだけでなく、喫煙(美容通信2008年7月号)(美容通信2006年10月号)や飲食品中からも生体内に吸収され、取り込まれます。例えば、食品中に含まれるAGEsのひとつであるカルボキシメチルリジンの約10%は腸管から吸収され、その内の約2/3、つまり全体の6~7%は生体内にある程度の期間は残存する事が知られています。
 AGEsは、様々な機序を介して、それは糖尿病を患っていてもなくてもって意味ですが、インスリン抵抗性を惹起させ、私達を、デブ専のマニア以外の人々にはちょっと許容が出来ない(笑)厚みの肉襦袢(!)、これをどっしりと纏った肥満体に変えます。例えば、インスリン標的臓器に於いてはインスリン情報伝達系の障害を、インスリンに対しては、本来あるべき生物活性よりも低くするだけでなく、分泌低下さえも引き起こすんです。最近の研究では、AGEsの多い食事を減らす(制限する)(美容通信2014年3月号)だけで、低下していたインスリンの感受性が改善する事が分ってます。希望は捨ててはいけないんです。

食事由来のAGEsについての補足

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 「そんなもん、指摘されなくたって、デブの素だって事位、経験的に知ってるわ!」と反撃を喰らってしまいそうですが、上図は皆、高AGEs含有食品です。近年、AGEsは、酸化ストレスや高血糖下で内因性に産生されるだけでなく、外因性に食品中からも摂取され、食事に由来するAGEsのうち約6~7%が、ある程度の期間、生体内に残存する事が明らかになりました。つまり、紫外線をバッチリ防御して老化防止♪と鼻歌を歌ってたHISAKOは、実は一休みと称して入った(お財布に優しい)マックで、老化のプロセスを促進させるって、正に体には優しくない選択をしてたんですね…。がっかり(笑)。

 ちょっとネットで検索するだけでも、こんな報告がゴロゴロ散見されます。

    • Ⅱ型糖尿病患者に対して、低AGEs食を食べさせると、血清AGEsレベルが2~6週間後に約30~40%低下し、血管障害や炎症のバイオマーカーが20%下がった。
    • 食品由来のAGEsを制限された糖尿病患者では、血中LDLコレステロールのAGEs化や酸化変性が抑えられ、これ等の変性LDLコレステロールによる血管障害作用が軽減する。
    • 糖尿病であろうとなかろうと、AGEsがたんまり入った炭酸飲料を300ml飲み干すと、もうそれだけで、血管内皮細胞が障害される。
    • 食事記録とインタビューから推定されたAGEsの摂取量と、血中AGEsのレベルが正の相関関係を示した。
    • AGEsリッチな食事を頻回に取る傾向のある人は、皮膚に於けるAGEsの蓄積が実年齢以上に酷い量に増えている!

 でも、捨てる神あれば拾う神あり。食事由来のAGEsを制限する事は、有効なアンチエイジングの手法に成り得るんです。

  • 糖尿病患者に4ヶ月間AGEs制限食しか与えない!生活を強いただけで、酸化ストレスマーカーが低下し、インスリン抵抗性が改善。長寿遺伝子(SIRT1)まで活性化する事が判明。
  • 動物実験では、辛いカロリー制限をしなくても、AGEs制限食を食べさせるだけで、マウスの寿命が延びた。
  • これまた動物実験なんですが、幾らカロリー制限をタイトに行ってみたところで、併せてAGEs制限を加えない限りは、寿命の延命効果は認められない。

201510image56 一般的には、肉製品や脂肪に富む食材を高温で揚げたり、焼いたりした際に、AGEsはより多く生成されます。反対に、同じ食材でも、水分を多く使い、ゆっくりと時間を掛けて蒸したり茹でたりする調理方法を取るだけで、AGEsの発生を抑えられます。ファーストフードの類は、高カロリー、高脂肪で、食材を高温で加熱調理した物が多く、老化が嫌なら、努めて避けるべきモノと認識すべきでしょう。AGEs化反応は、古くからメイラード反応、褐変反応って馴染のある言葉で知られている様に、食材の褐色変化は、そのまま、大よそのAGEs含有量の目安となります。フルクトースコーンシロップ(*註参照)を多く含む炭酸飲料や果糖の過剰摂取、褐変化の著しい食物を見掛けたら、反射的に回れ右して退去!って癖を付けるしかないと思います。だって、一度口にしてしまえば、安価で美味しいだけでなく、血糖値が上がって束の間のハッピー気分をもたらしてくれるので、誰だって病み付きになる悪魔の食い物なのですから。”理性が崩れる前に、撤退!”の習慣が、一番効果的です(笑)。

img_l030フルクトースコーンシロップ(異性化糖)
 トウモロコシやジャガイモ、或いはサツマイモ等のデンプンは、アルカリや酵素で異性化させると、デンプンを構成している本来のブドウ糖よりも格段に甘みの強い果糖にする事が出来ます。どれ位かって言いますと、砂糖の甘味度(甘みの強さ)を 100 とすると、ブドウ糖は 65–80に対し、果糖は 120–170 にもなります。甘いんです。
 特性としては、砂糖より甘みが口中に残り難く、低温下で甘味度を増すので、清涼飲料や冷菓等に多く使われています。又、異性化糖は価格も安い(果糖分 55% の果糖ブドウ糖液糖は、砂糖の7割程度!の金額)ので、他に缶詰、パン、みりん風調味料等にも使われています。低温での利用に向いている半面で、熱に弱く、加熱すると着色してしまう(この時、メイラード反応が起きる!のが欠点ちゃあ、欠点)。しかし、砂糖よりもカロリーが低く、時折ダイエット商品にも利用されています。

ビタミンD3は、AGEs-RAGE系の抑制にも一役買ってるかも。

 詳しくはいまだ解明はされてませんので、ビタミンD3(美容通信2013年3月号)は、AGEs-RAGE系の抑制にも一役買ってるかも位の表現で許しておくんなまし。

AC BODY(美容通信2012年7月号)の様な運動療法で、AGEsの蓄積は抑制出来る!かも(←(。_。 )( 。_。) )。

201510image75 食事に関する介入研究については、前述の通り、幾つか報告がなされていますが、実は、運動療法については研究すら殆どなされてないって言うのが現状です。が、左図の通り、明らかな基礎疾患を有しない中年の所謂おばさんに、日常の歩行運動の奨励+週1回60分の有酸素運動プログラムを3ヶ月間頑張ってもらったところ、運動しないでのんべんだらりと日常を過ごしたおばさんよりも、201510image76AGEs成分の一つであるCML濃度が有意に低下したんだそうです(Yoshikawa T, Miyazaki A, Fujimoto S : Med Sci Monit 15 : PH65-73, 2009)。でも、同成分であるペントシジン濃度は、あんま変わんなかったんですけど。更にこの論文では、右図の如く、介入群の1日の平均歩数が多い人程、血中CML濃度の減少が有意に大きかったとも記載されています。
 う~ん、適度な運動は耐糖能異常を是正し、酸化ストレスを軽減はさせるけど…、過度な運動は酸化ストレスを増やしますしね、線引きをどうするかってところなんでしょうかねぇ。

付録じゃないけど、その他の科でも色々関与してるらしい。

 うちは婦人科じゃないから、さら~っと。詳しくは、婦人科の先生に。不妊や習慣性流産、妊娠高血圧症候群(妊娠中毒症)なんかにも関与してるみたいだよ~ん、AGEsは。
 内科的には、糖尿病やその合併症(糖尿病性腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害etc.)、慢性腎不全などの動脈硬化症、心不全、脳血管障害等の血管・循環器関連疾患に、そして、これ等と又密接な関係のある非アルコール性脂肪肝炎(→肝硬変→肝癌)の増悪因子としてもAGEsは関与しています。気管支喘息、肺高血圧症、そして、睡眠時無呼吸症候群と…実に多彩!
 神経変性疾患、筋骨格系疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症等にも関与してるそうです。でも詳しくは、夫々の科の先生に確認しておくんなまし。
 歯科的には、歯周病の発症にも関与してるみたい。
 癌も然り。AGEsは発癌を促進し、その形成阻害は発癌を抑制するんだそうです。

AGEsは老化のマーカーだから。

200908image521 糖尿病の患者さんって、そうじゃない人に比べて、動脈硬化症が約15年早く進み、多くの患者さんは心血管系の何らかの病気で結局命を落とすんです。日本では30%程度ですが、米国に於いては、ナント約70%が心血管イベントで亡くなるんだそうです。心血管系で命を落とさずとも、大腸癌や肝癌、乳癌等の癌発症のリスクも高く、その予後も悪いと踏んだり蹴ったり感すら漂います。ところが最近になって、糖尿病があると、アルツハイマー型認知症や骨粗鬆症のリスクが上がる事も分って来ました。
 これらの疾患は、確かに糖尿病の患者さん易は起こり易い。しかし、糖尿病特有のオマケって訳なんかではなくて、糖尿病と言う老化のプロセスが加速した状態にあるから、顕著化した。つまり加齢そのものが、その発症のリスクを高めているに過ぎないのです。
 高血糖下では、AGEsが促進的に生成、蓄積されます。AGEsは、生体内では不可逆的に作られる。つまり片道切符と言うか、昔の神風特攻隊みたいなもので、一度形成されてしまうと、極めてゆっくりにしか代謝されないので、爺婆化するにつれて、加速度的にどんどん蓄積される一方にしかみえません(笑)。更に始末に悪い事に、AGEsは、それ自身が受容体であるRAGE(receptor for AGEs)の発現を促進しちゃうって、自虐的な側面があります。
 アメリカの国立老化研究所では、様々な加齢による変化や老化に関わる因子を研究(ボルチモア加齢縦断研究)しています。それによると、AGEs、sRAGE(可溶型RAGE)の何れも、老化現象と関連するバイオメーカーの一つに成り得ると考えられています。


*註:HISAKOの美容通信に記載されている料金(消費税率等を含む)・施術内容等は、あくまでも発行日時点のものです。従って、諸事情により、料金(消費税率等を含む)・施術内容等が変更になっている場合があります。予め、御確認下さい。

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