毛嚢・脂腺が形成する免疫ハブ

　哺乳類に特有な構造である毛嚢と脂腺は、毛や皮脂で、皮膚を外的刺激から保護しています。あの手この手で生体内に侵入し増殖を試みる微生物どもに対して、私達生体は、幾重にも重なる免疫防御ラインを構築して強固な防衛に徹しています。しかし、今の岸田政権を見るまでもなく、防衛費は鰻登りに嵩みますし、下手すれば、支持率が下落し、自分自身が大怪我をする羽目に落ちります。妥協の産物ではありませんが、私達は、国益は異なれど、病原性が低いと判断される微生物と共存関係を持続する道を選ばざる得ません。北大西洋条約機構みたいなもんです。長い進化の過程で、越後谷と悪代官の関係とでも言いますか…持ちつ持たれつ、微生物叢は宿主の正常な免疫機能を維持する為には欠く事の出来ないパートナーに昇格しました。

　近年、毛嚢と脂腺は、免疫細胞を皮膚に定着させ、育む為の重要な場所を提供する、謂わば免疫ハブとして機能している事が分かって来ました。免疫細胞の中でも、特に、自然免疫に属するリンパ球系の細胞、自然リンパ球（innate lymphoid cells）は、恒常的な皮膚バリアと皮膚常在微生物叢の維持に重要と考えられています。

毛嚢・脂腺と免疫システム

　免疫細胞が皮膚の細菌叢と出会う事が、病原体に対する防衛機構や創傷治癒（美容通信2004年5月号）等に必要な機能の獲得、維持に欠かす事が出来ません。しかし、細菌叢の構成バランスの異常であるディスバイオーシスが一旦起こってしまうと、一蓮托生的に、そのとばっちりが免疫細胞の機能にもがっちり及んでしまいます。

　毛嚢や脂腺は、様々な免疫細胞とインタラクションを行う事で、皮膚バリアの恒常性を保つ上で重要な役割を担っています。多くの報告から、上図の如くに、毛嚢周囲に免疫細胞が集積し、これらが毛嚢から産生されるケモカインやサイトカイン等の液性因子によって制御されている事が分かっています。例えば、皮膚にはケモカインレセプターCCR6を発現する様々な細胞が存在しますが、これ等は毛嚢が産生するCCL20によって、毛嚢周囲に集って来ます。CCL20は、皮膚バリアの最前線で待機し、侵入を図る抗原どもを補足するランゲルハンス細胞と、過度な免疫反応を抑える事で組織の免疫バランスを整える制御性T細胞（Tree）の組織動態を左右しています。しかしながら、実は、このCCL20の首根っこを押さえているのが常在細菌どもなんです。

　最近になって、制御性T細胞（Tree）は、その名の通り免疫抑制がお仕事と考えられていましたが、それだけでなく、毛の発育や線維芽細胞の増殖にも関わっている事が分かって来ました。Treeのみならず、組織常在性の免疫細胞達も、私達が単に無知で知らなかっただけで、皮膚の強固な防衛に関わる地球防衛軍の大事な一員だったんですね。

組織恒常性維持を担う自然リンパ球

■皮膚マイクロバイオーム調節

　これまで、リンパ球系の自然免疫細胞としては、ウイルス感染や癌免疫に係るNK細胞が知られていましたが、近年、それ以外のリンパ球系免疫細胞も様々な組織に常在している事が明らかになって来ました。彼らは、自然リンパ球innate lymphoid cellsと名付けられ、皮膚に於いても、微生物感染と言う生物にとって危機的な状況のみならず、定常状態に於いても、微生物叢の制御と密接な関りを持っている事が分かって来ました。自然リンパ球は３グループに分類され、①NK細胞及びグループ1(ILC1）は、IFNγやTNF等を産生し、ウィルスや細菌感染細胞等の排除を担当します。②グループ2自然リンパ球(ILC2）は、寄生虫感染や組織修復、アレルギー病態に係る細胞で、IL-33やTSLP、IL-25によって活性化され、IL-5やIL-13等の2型サイトカインを産生します。③グループ3自然リンパ球(ILC3）は、IL-17やIL-22を産生し、細胞外細菌感染の際に働きます。

　脂腺からは多様な皮脂成分が常時垂れ流されていて、皮膚の表面を覆って乾燥を防ぐと共に、その抗菌的な作用により病原体の感染を防いでいます。しかし、抗菌脂質の過剰な分泌は、皮膚常在細菌叢のバランスを崩す大きな原因となるので、自然リンパ球はこの様な事態を避ける為、毛嚢、特に脂腺の周囲に集って、皮脂の機能を適切に調節していると考えられています。つまり、自然リンパ球には、皮膚のマイクロバイオームを維持し、恒常性を支えている役割があるようです。

■寄生虫増殖抑制

　勿論、皮膚の上に棲息しているのは細菌だけはありません。寄生虫もいます。例えば、ニキビダニは毛嚢内に住居を構える常在の寄生虫で、普通の状態では私達に何ら害を及ぼすなんて事もないんですが、阿呆みたいに増えて炎症反応を起こして、毛嚢炎や酒さの原因の一つとなります。最近、皮膚のIL-13を産生する自然リンパ球であるILC2が、ニキビダニの増殖を押させる働きをしている事が明らかになりました。ILC2が産生するIL-4やIL-13等の2型サイトカインは、毛嚢の幹細胞に働きかける事で、毛の再生を調節し、毛嚢内に寄生するニキビダニの増殖を抑えていたんです。

■ディスバイオーシスに端を発した毛嚢破壊

　また、ディスバイオーシスとそれに伴う炎症性のILC2浸潤は、毛嚢を破壊し、脱毛の原因になるとの報告もあります。細菌叢バランスの乱れは、自然免疫系の暴走と組織破壊を招きます。

■皮膚バリア機能の維持

　自然リンパ球サブセットは、機械的な刺激で損なわれてしまった皮膚のバリアを修復する過程に於いても、重要な役割を果たしています。バリア機能の破壊は、常在細菌叢のバランスを乱す大きな要因の一つですから、一大事！　自然リンパ球は常に監視の目を光らせていて、損傷した皮膚から発せられるSOS信号であるデンジャーシグナルを素早く感知すると、上皮細胞の増殖、分化を促して皮膚の修復を図り、日々、恒常性の維持に努めているんです。

皮膚マイクロバイオームと獲得免疫

　炎症下のみならず、定常時に於いても、皮膚マイクロバイオームは皮膚免疫細胞とのクロストークを介して、皮膚の恒常性維持に貢献しています。皮膚マイクロバイオームの破綻は、獲得免疫応答の誘導等を介して、アトピー性皮膚炎や乾癬等の様々な炎症性皮膚疾患の病態に関与しています。マイクロマイオームを起点とする皮膚炎悪化のメカニズムを逆手に取った、従来の抗炎症治療とは一線を画す治療方法が、今後の治療の主流となるかも知れません。

尋常性乾癬

　尋常性乾癬（美容通信2008年4月号）（美容通信2019年9月号）の病態の中心は、IL-17A/IL-23を基軸にした免疫応答です。また、尋常性乾癬の皮膚では、抗菌ペプチド、特にIL-37の発現が亢進しています。外的刺激により、ケラチノサイトから放出された自己由来のDNAとLL-37は複合体を形成し、形質細胞様樹状細胞からのインターフェロンαの産生を促進し、乾癬の症状を悪化させます。

■乾癬と皮膚マイクロバイオーム

　尋常性乾癬と皮膚のマイクロバイオームとの関係については、未だ、完全に解明されている訳ではありません。しかし、尋常性乾癬の病変部では、細菌叢の多様性が失われており、また、普通はほぼ一択状態とされるマラセチアの真菌の割合が減る代わりに、Candida属の割合が増加している等、皮膚常在微生物叢のバランスの破綻（ディスバイオーシス）が病態に関与していると考えられています。

■尋常性乾癬に於ける皮膚常在真菌の役割

　皮膚常在真菌は、真菌抗原特異的な免疫反応や好中球によるNETs形成を介して、病態の増悪に関与している可能性が示唆されています。

アトピー性皮膚炎

　アトピー性皮膚炎（美容通信2007年4月号）（美容通信2019年7月号）（美容通信2020年12月号）は、乳児期に発症する強い痒みと慢性的な湿疹病変を特徴とする、Type2型免疫応答による慢性炎症性皮膚疾患です。Type2型免疫応答と同時に、アトピー性皮膚炎の皮膚ではバリア機能が著しく低下しており、その為、非特異的な刺激に対する被刺激性が亢進していると考えられています。

　アトピー性皮膚炎の患者さんでは、症状の増悪時に皮膚細菌叢の構成が劇的に変化し、特に黄色ブドウ球菌の割合が顕著に増加しています。つまり、皮膚細菌叢のディスバイオーシスが、症状の増悪に関与しているものと思われます。

■黄色ブドウ球菌とアトピー性皮膚炎

　　アトピー性皮膚炎の患者さんの皮膚からは、黄色ブドウ球菌が頻繁に分離される事は、大昔から知られていました。後述しますが、右図の如く、黄色ブドウ球菌の菌体外毒素による皮膚炎の増悪の可能性や、黄色ブドウ球菌の増殖からのディスバイオーシスによる正常細菌叢の破綻による皮膚炎の増悪等、徐々に黄色ブドウ球菌がアトピー性皮膚炎の病態にどの様に関与しているのかが解明されつつあります。

■マラセチアとアトピー性皮膚炎

　成人のアトピー性皮膚炎の患者さんの皮膚からは、高確率にマラセチア、特に、M. globosa、M. restricaが検出され、健常人と比べて、分離される菌種が多く、量も多い事が知られていましたし、マラセチア特異的IgEも上昇している事は報告されていましたが、その詳細は未だ分かっていません。しかし、アトピー性皮膚炎の増悪因子である汗の中に含まれる、マラセチア由来の蛋白質抗原が、アトピー性皮膚炎の症状を増悪させるアレルギー反応を誘導している等、後述しますが、徐々に解明されつつはあります。

皮膚微生物間のコミュニケーション

　外界と接する皮膚の表面には、細菌・ウィルス・真菌等の多彩な微生物が、コミュニティ（微生物叢）を形成しています。近年、次世代シークエンサーが登場し、皮膚は、外界の様々な微生物の侵入を物理的、化学的に阻んでいるだけでなく、皮膚表面をねぐらとする常在微生物達ともお互いに影響し合っている事が分かって来ました。微生物同士も、皮膚の表面で多彩な形でコミュニケーションを取り合う事で、微生物叢のバランスが形成され、それが皮膚の様々な疾患に関与している事も、知られるようになって来ました。最もよく研究が進んでいるのが、黄色ブドウ球菌のコミュニケーションツールであるクオセラムセンシング機構です。後述しますが、アトピー性皮膚炎の増悪に関与している事が分かっています。

　皮膚微生物叢とアトピー性皮膚炎を始めとする皮膚の病気の関係が解明が進んでいなかった時代は、病気を引き起こす若しくは増悪させる菌種をターゲットにした抗菌薬を使用して、病状を改善するしかありませんでした。尤もその前は、祈禱師に頼るしかありませんでしたが…。しかしながら、幾らターゲットにした菌を抗菌剤で駆除しようとしても、例えば、アトピー性皮膚炎の治療に抗菌剤を使用しても、その効果は一般的に乏しく、寧ろ、新たな耐性菌の出現の後押しをするだけのいたちごっこに終始していました。また、どの抗菌剤も、単一の菌や株だけを狙い撃ちして壊滅させるなんて芸当は不可能で、無暗な抗菌剤の乱用は、微生物叢の調和を乱し、将来的に予想だにしなかった災いが降りかかるやも知れません。

　最近は、黄色ブドウ球菌を例に取れば、クオラムクエンチングシステムを利用して、他の菌株を塗布して黄色ブドウ球菌の病原性を抑える研究が大きな成果と注目を集めており、将来的な治療の主流となるやも知れません。

皮膚微生物叢間のコミュニケーション

■皮膚表面に於ける微生物の競合と共生

　皮膚常在菌は、皮膚表面でコミュニティを形成する事によって、宿主である人に対して、有害な病原菌若しくは有害となりうる可能性がある日和見菌の定着や、病原性を抑える働きをしています。未だ、皮膚細菌叢の全容が解明されてはいませんが、細菌同士は、他の細菌の増殖を抑える様な競合的な相互関係だけでなく、時には他の菌の定着を助ける共生的な相互関係を築く事もあります。

■細菌同士の細胞～細胞シグナル

　人体に於ける微生物の細胞‐細胞シグナルについては、最近まで殆ど明らかにはされてはいませんでした。しかし、2010年には、皮膚表面に最も定着する表皮ブドウ球菌が、セリンプロテアーゼであるEspを産生する事によって、病原性の高い黄色ブドウ球菌のバイオフィルム形成を阻害し、その上皮への定着を阻害する事が明らかになりました。2016年には、Staphylococcus lugdunensisが産生する抗菌ペプチドのlugduninが、黄色ブドウ球菌の増殖を抑えるだけでなく、何故か…長期投与にしても黄色ブドウ球菌はlugduninに対して耐性を獲得しない事が分かりました。これは、薬剤耐性の問題に悩まされ続けてきた黄色ブドウ球菌に対する有力な治療メカニズム！として大注目を浴びたので、ご存じの方も多いかも。2018年には、プロバイオティクスとして注目のBacillus属が産生するリポペプチドのfengycinsが、鼻腔及び腸管の黄色ブドウ球菌の定着を阻害する事が明らかになりました。fengycinsは、黄色ブドウ球菌の密度によって発動されるクオラムセンシングシステムを負に制御すると言う、裏技的クオラムクエンチングによって定着を防いでいるんだそうです。つまり、様々に異なる細胞-細胞シグナルを駆使して、病原性の高い日和見菌である黄色ブドウ球菌の定着を、他の細菌によって競合的に排除/阻害しているんです。

　その一方で、黄色ブドウ球菌に肩入れして、その定着や増殖を促進する働きを担っている細胞-細胞シグナルもあります。ニキビの起因菌として知られるCutibacterium acnesが産生するcoproporphyrin Ⅲは、黄色ブドウ球菌を呼び集めて、バイオフィルムの形成のお手伝いをします。皮膚常在菌の一種であるCarynebacterium striatumは、黄色ブドウ球菌のクオラムセンシングによって発現する毒素の産生を抑制し、バイオフィルムの形成を促します。所謂病原菌から常在菌に近い様な振る舞いをする様に、遺伝子発現を変える作用も有しているんだそうです。これもクオラムセンシングシステムを負に抑制する、クオラムクエンチングの機序により惹起されると考えられています。

　この様に、皮膚常在菌は、様々な細胞-細胞シグナルを介して、周囲と競合又は矯正する事で、皮膚表面の微生物叢を形成しているんです。まるで、HISAKOが毎朝散歩している美瑛川の堤防で繰り広げられている、熾烈な植物のホルモン戦争みたいです。

■周囲の細菌の数を検知して作動する、クオラムセンシング/クエンチングシステム

 　黄色ブドウ球菌が、周囲の細菌の数を感知して発動するクオラムセンシング/クオラムクエンチングシステムは、細胞-細胞シグナルの中でも特に重要と考えられており、細胞間のコミュニケーションの中核を担うものです。

　クオセラムセンシングとは、フェロモン様の物質（クオルモン/別名・オートインデューサー）のやり取りによって、細菌が自分と同種の細胞が周辺にどれくらいの菌数、密度で存在しているかの情報を感知し、その情報に基づいて特定の物質の産生を行う機構の事です。オートインデューサーは、細胞内で転写制御因子に作用して、特定の蛋白質の合成を促進する働きを持っていますが、自分自身の細胞内で働くだけでなく、菌体外に分泌され、それが他の細胞内に取り込まれる事によって、その細胞にも作用します。

　左図はWikipediaから引用した図ですが、少数の菌だけが生息している環境では、細胞内で合成されたオートインデューサーは細胞外に拡散し、結果的に細胞内の濃度は低くなります。その為、この様な環境下では、オートインデューサーによる転写促進はあまり強く働きません。しかし、多数の菌が生息している環境下では、これらの菌が環境中にオートインデューサーを分泌するので、濃度が上がり、細胞内の濃度も上昇します。その結果、オートインデューサーによってコントロールされている転写が促進され、その濃度が一定以上になった時に特定の物質産生が起きるという仕組みです。

　つまり、クオラムセンシングの機構によって、細菌はある程度以上の菌数（密度）に増殖するまで、特定の物質産生を抑制して、頭を垂れておとなしく生きています。しかし、十分な菌数が確保されると、特定の物質産生を行い、一気に攻めに転じます。一個一個の細菌は弱いので、菌数が少ない段階では敢て目立った行動を起こさずに地味に増殖を続け、それが多数に増えて安定した増殖が見込める状態になったら、クオラムセンシングを行って、機を逃さずに一気に繁殖するという戦略なんです。

　緑膿菌やセラチア等の病原細菌が、日和見感染を起こしやすい理由の一つと考えられており、最近は、クオラムセンシングを阻害する物質によって、これらの感染症の予防や治療に役立てようとする研究が進められています。

アトピー性皮膚炎と黄色ブドウ球菌のクオラムセンシングシステム

　アトピー性皮膚炎の患者さんの皮膚は、健常な人の皮膚に比べ、黄色ブドウ球菌にモテモテで、大昔から取り憑かれ易い事は良く知られていました。

　そのモテる理由を図説したのが、右です。皮膚の表面で黄色ブドウ球菌のクオラムセンシングシステムが発動すると、黄色ブドウ球菌がα‐トキシンを産生します。これは、皮膚の肥満細胞の脱顆粒を起こし、IL-4やIL-13等のサイトカインを放出させる事により、アレルギー性の皮膚炎を惹起させます。同時に、黄色ブドウ球菌が産生する毒素であるPSMαが、皮膚の最外層である表皮を構成するケラチノサイトにダメージを喰らわせ、IL-1αやIL-36等のアラーミンと呼ばれるサイトカインの放出を促します。これがIL-17依存性の皮膚炎を惹起します。これらの諸悪の根源であるα‐トキシンもPSMαも、どちらも、クオラムセンシングシステムに於けるAgr依存性に発現する事が分かっています。