筋肉と時間栄養

　骨や骨格筋と言った運動器の機能は、健康寿命に大きな影響を与えます。日本整形外科学会が提唱するロコモティブシンドローム（美容通信2019年2月号）は、運動器の機能低下により、要介護や寝たきりになる and/or そのリスクが高い状態の事を指し、健康寿命を短縮させる要因の一つとされています。

　運動器の中でも、筋肉は加齢や様々な疾病によりその機能が低下しますが、ダンベル等を使った負荷運動、食事（特に、蛋白質をガッツリ食べる）、そしてビタミンD（美容通信2013年3月号）が有効とされています。成長ホルモンのお注射は、勿論、非常に効果的ではありますが、お値段もちょっと庶民には手が出し難いのが現状で、成長ホルモン分泌刺激サプリメントの他、最近は、サルコトロピン舌下錠 Sarcotropin SL（美容通信2018年9月号）の様なFDA認可のメディカルフード等の、お手軽価格でお茶を濁すって手も良く使われますが、単独ではなく、併せて適度な運動は必須です。

　栄養状態は、全体の骨格筋量に大きな影響を与える為、高齢者の多くに認められる低栄養は筋委縮の一因となります。

骨格筋蛋白質量の恒常性維持機構

　　骨格筋は、人の体重のうちの約40～50％を占める最大の臓器で、運動や姿勢の保持だけでなく、エネルギー代謝やアミノ酸の主要な貯蔵臓器としての役割も担っています。筋蛋白質量は、蛋白質の合成と分解のバランスにより調節されています。つまり、合成速度が分解速度を上回れば筋肉は肥大するし、逆だと萎縮します。寝たきりや宇宙旅行の様に、骨格筋に負荷が掛からない状態や加齢、糖尿病、炎症、慢性腎臓病、癌悪液質等々の、様々な病気でも骨格筋は萎縮します。

■インスリン/インスリン様成長因子（IGF-1）による筋蛋白質量の調節

　骨格筋に於ける蛋白質の合成と分解を調節する重要な因子は、インスリンとインスリン様成長因子１（insulin-like growth facter 1:IGF-1）です。

　インスリンは、血中グルコース濃度の上昇により、膵臓から血中へ分泌されます。インスリン様成長因子1（IGF-1）は、成長ホルモンの刺激によって肝臓や骨格筋で合成され、血中に分泌されます。ソマトメジンCとも呼ばれます。インスリンに類似した分子構造を有し、組織の恒常性の維持や、成長、発達に関わるポリペプチドです。

　細胞膜上のインスリン/IGF-1受容体に、インスリン/IGF-1が結合すると、リン酸化によるシグナル伝達が、ドミノ倒しの如くに次々と進みます。活性化したAktは、FoxOsをリン酸化して細胞核外へと局在を変化させる事で、それらの標的遺伝子であるAtrogin-1、MuRF1、オートファジー関連遺伝子の発現を抑制します。同時に、Aktは、mTORのリン酸化を介して、mRNAの翻訳を活性化し、蛋白質の合成を促進します。つまり、インスリン/IGF－1シグナル経路の活性化は、筋委縮の予防や治療に繋がります。

骨格筋に於ける、蛋白質合成と分解の概日リズム

　概日リズムを支配する体内時計は、中枢である視床下部の視交叉上核と、骨格筋を含む末梢臓器に存在しています。Dyarらは、骨格筋に於ける蛋白質の合成や分解にも概日リズムがあり、それは時計遺伝子により調節されている事を明らかにしました。

　マウスの実験ではありますが、蛋白質合成速度を評価する方法であるSUnSETによれば、骨格筋の蛋白質合成は、寝ている時間帯よりも、起きて活動している時間帯の方が活発だったそうです。分解については、これと反対に、Atrogin-1とMuRF１の遺伝子発現量は、寝ている時間帯の方が増大する傾向があったそうです。

　ところが、尻尾でぶら下って、骨格筋に負荷が掛からない筋委縮モデルマウスでは、Atrogin-1遺伝子の発現のピークは活動期！なんだとか。Atrogin-1遺伝子の発現の概日リズムは、時計遺伝子のcircadina locomotor output kaput（CLOCK）や坐骨神経からのシグナルによって左右されます。又、別の時計遺伝子であるRev-erbaは、筋委縮関連遺伝子の発現を抑制するとの報告もあります。筋委縮の予防や治療として、時計遺伝子への介入が、いづれ主流になる日が来るかも、ですね。

絶食のタイミングと筋委縮

　絶食状態では、私達は、肝臓のグリコーゲン、脂肪組織の中性脂肪や骨格筋の蛋白質を分解し、それらをエネルギー源として利用して生きています。この様な状況下では、インスリン/IGF-1シグナルが弱くなるので、Atrogin-1とMuRF１の遺伝子発現が増大し、筋委縮が引き起こされます。

　つまり、活動する時間帯に於ける絶食は、血中IGF-1濃度の低下により、骨格筋に於けるIGF-1シグナル伝達↓→筋蛋白質分解に関わる遺伝子の発現↑→筋委縮！に繋がるって寸法です。

加齢性疾患に対して、時間栄養学＆時間運動学の応用する

糖尿病と時間栄養

　前述の如くに、これまでの体内時計と生活習慣の報告から、夜食や夜型の生活は糖尿病リスクを高める事が分かっています。これ等の成果を、爺婆（高齢者）の日常生活に応用出来るかどうかは、まだまだ不明の所はありますが、少なくとも、夕方以降は炭水化物はあんまり食べない。そして、朝ご飯と昼ご飯で、１日摂取エネルギー量の大半を食べてしまう。これは、糖尿病予防の観点からは重要と思われます。

加齢性疾患に対する時間栄養学の応用

　爺婆化するに伴い、筋力は低下するし、骨もスカスカの骨密度に低下する。そうなれば、当然、サルコペニアや骨粗鬆症のリスクは上がってしまいます。国民健康栄養調査や米国の疫学的な調査から、蛋白質の摂取量は、１日の中で偏りが大きく、特に朝食での摂取割合が低いんだそうです。特に、フレイル（虚弱）な人は、そうじゃない人に比べてその傾向が強く、朝からいきなりステーキ、朝からいきなりカツ丼なんてとんでもない！（笑）って拒絶反応を示すようです。朝食で、どれだけ沢山の蛋白質を食べるか？　これは、サルコペニアやフレイルの発症や重症化予防には、重要と考えられています。又、牛乳やヨーグルト、卵等に多く含まれるカルシウムは、骨粗鬆症の予防の観点から重要ですが、夜や睡眠中に吸収力がUPするんだそうです。

　高齢者では、抑鬱発症のリスクが増す（美容通信2020年3月号）事も知られており、その要因の一つとして、加齢に伴う睡眠・覚醒サイクルの乱れ（美容通信2019年10月号）並びに睡眠の質の低下が挙げられます。睡眠の質の改善に効果的な成分としては、ご存知メラトニン（美容通信2015年8月号）（美容通信2017年1月号）。寝るホルモンとして有名ですね。その他には、色んな企業さんが独自の臨床試験から、トリプトファン、L-テアニン、L-セリン、グリシン、清酒酵母、アスパラガス由来成分等を販売しています。

■睡眠改善効果を有する機能性食品

　幾つかのアミノ酸には、睡眠や体内時計に対する作用が知られており、グリシン、トリプトファン、L-セリン、γ-アミノ酪酸（GABA）、L-テアニン、L-オルニチン等は、動物試験による睡眠調節メカニズムと共に、人間でも睡眠改善効果等が報告されています。唯、睡眠を改善するとされている機能性食品成分の大半は、入眠促進、中途覚醒の減少、熟眠感等の、睡眠そのものをターゲットにしたものでしかありません。唯、L-セリンは、中枢時計をターゲットにした機能性アミノ酸であるとの文献報告があります。

• グリシン

　　　体内時計の中枢である視交叉上核にあるN-メチル-Dアスパラギン酸受容体に作用して、体表面の血流を増加させ、深部温度を低下させる事で睡眠の質を上げてくれる成分です。

• トリプトファン

　　　脳内の縫線核でセロトニン→松果体で催眠効果のあるメラトニンに出世する、まるで出世魚の様な必須アミノ酸。実際、トリプトファンを多く含む朝ご飯をたっぷり食べて、明るい日差しの中でお昼間を過ごすように心掛けるだけで、夜間のメラトニンの分泌量は増大しますし、ぐっすり眠れたとの実感があったとの報告もあります。

• L-セリン

　　　GABA_A受容体を介した鎮静効果の他、光による体内時計の位相調節にも作用する可能性が示唆されています。男子学生に於いて（←爺婆ではない！）ですが、L-セリンを就寝前に摂取して翌朝光を浴びた群では、コントロール群と比して、体内時計の前進効果（メラトニン分泌の立ち上がり時間が早まった）が認められそうです。マウスでも人間でも効果が実証されている成分です。

• γ-アミノ酪酸（GABA）　　

　　　GABAは、脳内に於いて抑制性の神経伝達物質として機能しており、精神安定作用やストレス軽減作用等様々な効果が報告されてはいますが、経口摂取した食品由来のGABAが脳内に取り込まれているかどうか…不明です。

• L-テアニン

　　　緑茶の中に非常に多く含まれる旨味成分。脳内に於いてドーパミンの放出を増加させる作用があります。動物実験では、神経保護作用や抗ストレス作用、抗鬱作用等が報告されており、脳内のGABAの量を増加させ、入眠を促していると考えられています。又、人間を対象にした単回摂取実験でも、副交感神経の活性化やα波の放出を促進の報告もあります。

• L-オルニチン

　　　マウスのノンレム睡眠を誘発し、成長ホルモンやメラトニンの分泌リズムに作用するとの報告があります。人間を対象にして試験に於いても、唾液中のメラトニンリズムの位相を遅らせる事から、脳内の中枢時計に対して作用する可能性があります。

　…しかし、老化による体内時計の乱れを正す程には至っていません。まあ、中枢時計ってものは、神経細胞やグリア細胞が密に集積する特殊な神経核だけに、鉄壁の要塞みたいなものなんでしょう。ですから、小者ばっかりと言うか…末梢時計をターゲットにしたものばかりで、脳まで影響がある機能性栄養素の報告は少なく、強いて上げるなら、前述のL-セリンの他には、カフェインやノビレチンくらいでしょうか。

• カフェイン

　　　中枢時計へ作用し、睡眠・覚醒リズムの周期延長効果があります。細胞レベル、組織培養レベルでは、時計遺伝子発現の周期延長と共に、振幅増加、位相シフト効果もあります。

• ノビレチン

　　　シークヮーサー等の柑橘類の果皮に多く含まれるフラボノイドで、抗肥満、抗酸化、抗認知症効果等が報告されています。細胞レベル、組織培養レベルでは、カフェインと同様に、周期延長、振幅増加、位相シフトを来たす強力な概日時計調節成分です。個体レベルでは、本当に中枢時計まで作用してるのかは甚だ疑問ではありますが、動物実験では、高脂肪食を食べさせられて、すっかりハムスターホイール（回し車）（←左の回し車の中を走るジャンガリアンハムスター君の図は、Wikipediaから拝借！）を回すのを放棄していたのが改善されたし、デブ化だって抑制（抗肥満作用）されたそうです。寄る年波に従って、高脂肪食負荷時同様に、回し車を回さなくなるものですが、ノビレチンの投与でその様な減弱傾向も予防出来ただけでなく、老化による睡眠の断片化も同時に予防したそうです。唯、流石に…寿命延長効果は得られてないようですが…。

　概日時計の老化研究は、未だ未だ分からない事だらけ。中枢時計や末梢時計に於いて、コアな時計遺伝子は老化に関わらず正常にリズムを刻んでいます。が、概日時計の制御自体は老化により減弱し、それが睡眠や覚醒リズムの乱れとして表れて来ます。つまり、肝心の何故？が解明されていないのですが、概日時計の本質である時計遺伝子の発現振動と、概日時計制御下にあるアウトプットの連動が上手く行っていない…。

爺婆になっても普段から運動はしておくべき

　近年では体内時計を調節する因子として、運動が注目されています。しかしながら、未だ、何時？についてのエビデンスは十分ではなく、世界保健機構（WHO）や米国スポーツ医学会（ACSM）等の運動・身体活動ガイドラインでも、言及すらされていません。

　しかし、朝の運動よりも夕方の運動した方が、アドレナリンやノルアドレナリン等の脂肪分解ホルモンが上がり、その結果、脂質分解の指標である遊離脂肪酸濃度が上がるのが確認されています。又、他の報告でも、筋トレについても、朝よりも夕方に行った方が効果的。筋肉増大ムキムキマンになれるそうです。因みに、Atrogin 1（前述の図を参照！ 骨格筋肥大に関わる遺伝子の一つ）も日内変動を示し、骨格筋の萎縮に対するリハビリは、朝する方が顕著に効果が現れます。

　骨格筋の時計遺伝子の発現やミトコンドリア活性には日内変動が認められ、これ等の制御システムが働いてる事を思えば当たり前の話なのですが、サルコペニア予備軍の爺婆では、体内時計の乱れが生じ（←乱れたから、老化した？かの議論は置いといて（笑））、時間運動学的側面からのアプローチに対し全くと言うか…殆ど反応しないんです。実際、日常的に動き回っている元気な爺婆達は、時計遺伝子のPer3発現の振幅が高い状態が保たれている事を鑑みても、普段から動き回って体力水準を落とさないのが肝要なようです。

機能性食品を何時食べるか？

　食物の消化、吸収、代謝には、いずれにも体内時計が深く関与しています。消化管に於いても、糖やペプチド、脂質の吸収に関わる多くの分子の発現に、日内リズムが認められます。食品の様々な機能と摂取のタイミングに関する時間栄養学研究は、今後更に発展するものと思われます。

食品の機能性と摂取のタイミング

■魚の油

　ドコサヘキサエン酸（DHA）やエイコサペンタエン酸（EPA）（美容通信2010年6月号）を含み、脂質代謝改善効果を有する魚油。マウスの実験では、マウスの活動開始時間帯（朝食に相当）に魚油を食べさせた方が、活動終了時間帯（夕食に相当）に食べさせた群よりも、血中DHA及びEPA濃度は高く、且つ中性脂肪も減少が認められたそうです。更に、うんこを解析したところ、朝食時に魚油を食べると、体への吸収がUPしているのが分かったそうです。人間を対象にした試験でも、朝食にお魚の油を食べた方が、脂質代謝の改善の効果大だったそうです。

■リコピン

　トマトに含まれるリコピンは、カロテノイドであり、その抗酸化作用により様々な病気の予防に効果があると考えられています。今のところ、そのメカニズムについては分かっていませんが、動物でも人間でも、活動期の初めに食べた方が吸収率が上がり、それも、接種前の絶食時間に依存して吸収率がUPするんだとか。

＊註：HISAKOの美容通信に記載されている料金（消費税率等を含む）・施術内容等は、あくまでも発行日時点のものです。従って、諸事情により、料金（消費税率等を含む）・施術内容等が変更になっている場合があります。予め、御確認下さい。

※治療の内容によっては、国内未承認医薬品または医療機器を用いて施術を行います。治療に用いる医薬品および機器は当院医師の判断の元、個人輸入手続きを行ったものです。