NAD⁺とは

　ニコチンアミドアデニシンジヌクレオチドは、人間だけでなく、全ての真核生物と多くの古細菌、真正細菌で用いられる電子伝達体で、様々な脱水素酵素の補酵素として機能し、酸化型 (NAD⁺) および還元型 (NADH) の2つの状態があります。嘗ては、ジホスホピリジンヌクレオチド (DPN)、補酵素I、コエンザイムI、コデヒドロゲナーゼI等と呼ばれていましたが、現在はNAD⁺に統一されています。

　NAD⁺は、代謝のキープレーヤーとして、ミトコンドリア（美容通信2017年7月号）の代謝エネルギー産生に不可欠な電子伝達体です。近年の研究により、DNAの修復や老化防止にも重要な役割を果たしている事や、NAD⁺が加齢と共に低下して行く事が明らかになっています。つまり、人体の生命維持に必要なエネルギーの90%以上を創り出すミトコンドリアを活性化させる為には、加齢により低下傾向にあるNAD⁺レベルを保つ、若しくは増加させるのがアンチエイジングの鍵となるんですね。

NAD⁺の生物学的プロセス

• DNAの修復と保護
• 遺伝子発現
• エネルギー代謝の促進
• ミトコンドリア機能の維持
• 染色体の完全性の維持
• カルシウムシグナリングの制御

　　　カルシウムシグナリングとは、細胞の機能を制御するカルシウムイオン（Ca²⁺）依存性の情報伝達経路の事です。脊椎動物では、細胞質のCa濃度は低濃度で、体内の殆どのCaは骨等の硬組織や細胞内のCa貯蔵庫（Caストア）に貯蔵されています。これらのCaは何らかの刺激で細胞質に流入し、細胞内の蛋白質と結合して、その機能の調節を行い、細胞内情報伝達機構を制御する事が知られています。Ca²⁺は、金属原子が正の電荷を帯びたものに過ぎません。非常に単純であるにも拘らず、細胞内のCa濃度の変化は幅広い細胞応答へと繋がっており、セカンドメッセンジャーの一つとして重要な働きをしています。

• エピジェネティックスと翻訳後修飾

　　　遺伝形質の発現は、分子生物学のセントラルドグマ（中心原理）で提唱された「DNA→RNA→タンパク→形質」の経路に従って、DNA（ゲノム）上の遺伝情報が次々と変換されて、最終的に効果を発揮した結果です。つまり、DNAの配列の変化が遺伝形質の変化の基です。

　　　ところが近年、DNAの配列が同一であっても、DNAやクロマチンへの化学修飾を通して細胞や個人の形質を変化させる機構がある事が分かってきました。つまり、DNAの配列に依存せず、且つ細胞分裂を経て引き継がれる遺伝子機能の変化や仕組みについての研究、”エピジェネティクス”が、生命機能の重要課題として注目されるようになって来ています。エピジェネティクスの主要な制御機構は、DNAメチル化とヒストン修飾です。これらのエピジェネティックな修飾が、何らかの原因、例えば、食事、大気汚染、喫煙、酸化ストレスへの暴露等の環境要因によって動的な変化を受けると、それが様々な疾病に繋がる事が分かっています。

■NAD⁺の低下は、様々な健康リスクの増加と関連

　NAD⁺に関する研究の殆どは動物研究によるもので、人が対象の研究はまだ初期段階。よって、その有効性に疑問を唱える専門家もいますが、NAD⁺のメカニズムと以下の様な潜在的効果が明らかになってきています。

• 認知機能障害
• 神経変性疾患

　　　学習と記憶の重要な神経化学的基礎の1つであるシナプス可塑性と、生物の脳を構成する神経細胞のニューロンのストレス耐性に関連性のあるNAD＋レベルの低下は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等の神経変性疾患の発症と関りがあるとされており、脳の老化や神経障害の治療の為の新しいアプローチとして注目されています。

• 肥満、メタボリック症候群
• 2型糖尿病、インスリン分泌低下
• 脂質異常症、動脈硬化、心疾患

　　　心臓病の危険因子の1つに、老化による血管の柔軟性の低下が挙げられます。人間を対象にした研究でも、NAD＋のレベルの上昇に伴って、大動脈の硬化が軽減し、高血圧のリスクがある成人の収縮期血圧が低下したそうです。

• 腎機能低下
• 脂肪肝、肝機能の低下
• 感染症
• 視力、聴力の低下
• 慢性疲労、不妊
• 自閉症スペクトラム症
• 筋委縮

　　　加齢に伴う老化の１つとして、骨格筋の量や機能の低下が挙げられます。マウスの研究で、NAD＋のレベルが上がると、筋肉機能、筋力、持久力が向上する事は示唆されていますが、残念ながら運動を伴わない状態では、NAD＋レベルを上げても筋力を高めるのには不十分なんだそうです。

• 老化の促進、健康寿命の短縮

　　　NAD⁺は、損傷したDNAを修復し、ストレス耐性を高め、体内の炎症を軽減する酵素であるサーチュイン及び、損傷したDNAを修復する酵素であるポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）を促進する事が研究で示唆されています。

• 概日リズム（サーカディアンリズム）の乱れ

　　　加齢に伴うNAD＋の低下は、慨日時計のバランスを崩す可能性があります。良質な睡眠は、NAD＋の調整に有意に働く可能性があります。

■NAD⁺を維持する為のポイント

NAD⁺の5つの合成経路

　NAD^＋には5つの合成経路があります。

■トリプトファンからの経路（De Novo合成経路）

　核酸の合成では、肝臓でアミノ酸を原料に作られるde novo(デノボ)合成と、後述する食物中の核酸を利用して合成されるsalvage(サルベージ）合成の2つの経路があります。

　トリプトファンからの経路は、8段階の酵素反応を経てNAD^＋に変換します。トリプトファンからNAD⁺への変換効率が他の経路に比べて低いのがこのデノボ経路の残念な特徴ですが、デノボ経路は主要な経路である事は歴然とした事実であり、後述するサルベージ経路はマイナーな経路と考えられています。

■NA（ナイアシン）からの経路（Preiss-Handler経路）

　NA（ナイアシン：ニコチン酸）から3段階の酵素反応を経て、NAD⁺に変換します。個人差がありますが、摂取量によりナイアシンフラッシュを引き起こす可能性があります。

　因みに、ナイアシンフラッシュとは、体内に蓄積されていたヒスタミンが放出する為に、アレルギーのような症状が出ます。腫れや湿疹、発赤、痒みやチクチクとした違和感を感じたりします。ナイアシンを摂取して30分から1時間程度で起こり、多くの場合、数時間で消失します。体内に蓄積しているヒスタミンの量に関係しており、繰り返す度に体内の貯蔵ヒスタミンが減るので、症状は軽減、消失します。

■NMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）からの経路

　私達人間を含めて、マウス、線虫等の生物の老化の引き金となっているのがNADの減少である事は、世界中の抗老化研究者の共通認識になりつつあります。NMNの摂取により、直ぐにNADに変換され、老化や寿命をコントロールする酵素であるサーチュインの働きが活性化されます。サーチュインの遺伝子は長寿遺伝子とも呼ばれ、哺乳類にはSIRT1（サーティワン）から7まで7種類のサーチュインがあるそうです。中でも重要なのがSIRT1で、血糖値を下げるインスリンの分泌を促進し、糖や脂肪の代謝を促したり、神経細胞を守り、行動や記憶を制御する等々、老化や寿命のコントロールに非常に重要な役割を果たしています。

　マウスの実験では、SIRT1の機能を高めたところ、老化による病気、症状の発症時期を遅らせる事が出来、メスでは16.4％、オスでは9.1％健康寿命が延びたそうです。また、ヒトの60代に相当する17-18カ月齢のマウスの脳の視床下部でSIRT1を高めると、人間の20代に相当する3-4カ月齢のマウス並みに動き回るようになり、体温の上昇が見られると共に代謝も高まったそうです。SIRT1の働き全に必要なのがNADですが、NMNの摂取によりNADの量が増大し、SIRT1の働きが活性化すします。

　NMNは、全ての生物種に存在する補酵素で、牛乳等の様々な栄養源に含まれています。私達人間には、NMNを利用してニコチンアミドアデニンヌクレオチド（NADHおよびNAD⁺）を生成する酵素が存在しています。本来は生体内でも生成されていますが、加齢に伴うNMN生成能力の低下により、NAD⁺も減少し、細胞核の損傷やミトコンドリアの活性低下が進むと考えられています。

　NMNは分子量が大きく、負に荷電したリン酸基である為に、細胞内に直接入る事が出来ません。細胞外でNR（ニコチンアミドリボシド）に変換されてから細胞内に入り、NRからNMNに再変換され、最終的にNAD⁺に変換される必要があります。

　2011年にワシントン大学医学部今井眞一郎教授の報告では、糖尿病モデルマウスにNMNを投与した研究結果で、マウスではメスのほうがNMN投与による効果が大きいことが分かっています。マウスの実験では、人間の20-30代に相当する若い健康体にNMNを摂取させても大きな変化はなく、40-50代に相当する中高年になってから非投与群との差が出始めた為、ヒトでも高齢者の摂取での老化制御効果が期待で出来るとしています。

　因みに、2019年のワシントン大学今井眞一郎教授の報告によれば、マウスには、NMNがNRに変換されずに細胞内に入る事を可能にするトランスポーター（Slc12a8)があるそうです。このマウス研究が人間に適応出来るかどうかは、現時点では明らかにされていません。

■NAM（ナイアシンアミド）からの経路（Salvage経路）

　NAD⁺の消費反応の副産物であるNAM（ナイアシンアミド：ニコチン酸アミド）は、2段階の酵素反応を経て、NAD⁺に変換されます。サルベージ経路で、食事から摂取したNAMがNAD⁺に変換する経路です。

　ナイアシンフラッシュを起こす事はありませんが、栄養ドリンクに良く入っているナイアシン（ニコチンアミド）は、サーチュインの活性を阻害する可能性がある事が示唆されています。

■NR（ニコチンアミドリボシド）からの経路（Brenner経路）

 NR（ニコチンアミドリボシド）とは、2つのステップを経て細胞内でNAD⁺に変換される栄養素で、ビタミンB3に分類されています。ミルクやビール酵母に少量含まれています。NAD⁺自体を補給しても吸収され難いので、その前駆体となるニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）やニコチンアミドリボシド（NR）が近年盛んに研究されています。ニコチンアミドリボシドは、他のNAD⁺前駆体よりも、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD⁺)のレベルを増加させるとの報告もあります。

　2004年、チャールズ・ブレナー博士（ダートマス大学）らが、真核細胞がNRをNAD⁺に変換する経路を有している事を発見しました。

　経口から摂取されたNRは、直接細胞に入り込む事が可能で、NRが細胞内に入ると、ニコチンアミドリボシドキナーゼ（NRK）がNRをリン酸化して、ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）を生成、その後NADに変換します。

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※治療の内容によっては、国内未承認医薬品または医療機器を用いて施術を行います。治療に用いる医薬品および機器は当院医師の判断の元、個人輸入手続きを行ったものです。