HPVの病原性

　HPVは、各々のHPV型が非常にニッチな進化を遂げ、環境に最適なライフサイクルを築き上げたウィルスです。そして、その病原性と言うか…性悪度？極悪度？とでも言いますか（笑）は、ウィルス側因子（ウィルス遺伝子、更には、その遺伝子がコードする蛋白質の機能や発現制御の違い）で全てが決まる訳ではなく、宿主側の因子、つまり、宿主の遺伝的な背景、感染してしまった細胞や免疫能の違い等々にも大いに影響を受けます。

　つまり、ある患者さんの、ある部位にイボが出来てしまったとします。それは、単にHPVに感染してしまった事だけではなく、イボの発症（感染の顕性化）を許してしまった＝付け入る隙を提供してしまったと言う、宿主側要因もあるって事です。イボの治療に於いて、病変の成立を許した要因に対する介入なしに、治療は成り立たちません。

　現在240種以上のゲノム配列が同定されているパピローマウィルス（PV）は49属に分類されていますが、そのうちの5属（HPV）しか、人間に感染する事が出来ません。つまり、人間限定でって進化してしまったので、今更、HPVは、サンショウウオにも猫にも感染出来ないどころか、夫々のHPVは、尋常性疣贅、扁平疣贅、尖圭コンジローマや子宮頸癌等々と、型ごとに異なる特徴（発症分布、感染標的細胞、臨床・病理組織学的形態変化や転帰etc.）を呈した感染病変を示します。

多様性と型特異性

　イボの「多様性」と「型特異性」と言うとピンと来ないかも知れませんが、端的に言うと、トヨタ顔負けのかんばん方式（笑）。無駄を完全に排除して排除して…まあ、種の進化だけでなく、体毛や汗腺の発達等、極めてニッチな進化を遂げたって事です。

＊カタカナ語の解説「ニッチ」とは 　ASCII.jpデジタル用語辞典の以下抜粋です。ニッチとは、「隙間」の意味です。大企業がターゲットしない様な小さな市場や、潜在的にはニーズがあるが、まだビジネスの対象として考えられていない様な分野を意味します。大企業は収益が低いとの理由から、ニッチに手を出さない事が多い為、中小企業やベンチャービジネスが参入し、確固たる地位を築く事が可能な領域と言われています。ニッチを狙って、利益を上げようとする戦略を「ニッチ戦略」といい、戦略に成功し、ニッチでトップシェアをとった企業を「ニッチ・トップシェア企業」と呼びます。 　86って車をご存知でしょうか？　トヨタ自動車がSUBARU（旧・富士重工業）と共同開発したFRレイアウトのスポーツカーです。トヨタとしてはスポーツ800（ヨタハチ）以来となる水平対向エンジンで、このグレードはエアコンや一部内装パーツ、更にバンパー塗装すら省かれており、他のグレードとは違い、写真のように購入後カスタムする事が前提の｢素材｣と割り切った商品でした。しかし、RCは兄弟車のスバル・BRZ(同様の｢RA｣は｢R Customize Package｣として内容を変更し存続)とは対照的に、既に消滅しており、ニッチ市場攻略の難しさの例として良く挙げられます。

　また、イボのライフサイクルも、そのイボ達が選択した戦略によって様々です。比較的短時間に増殖性病変を形成した挙句に、大量のウィルスを産生したが故に、最終的には「出る杭は打たれる」…まあ、言うなれば自業自得型で、疣贅がこのタイプ。反対に、何らかの目障りな症状も呈さないまま≒無症候性に、長期に亘り、地味に少量のウィルスを生産し続けるというタイプまで、実に多彩。

　部位によって性質は異なれど、上皮って限定された棲息場所に於いて、自らのニッチ（子孫繁栄に適応した微小環境！）として、異なった繁栄戦略を極めた結果の現れが、パピローマウイルスの「多様性」であり「型特異性」なんですね。

重層扁平上皮の分化と連動したライフサイクル♪

　ニッチを極めたHPVですが、イボのお仲間である以上、お仲間の定義と言うか大枠は、全ての型で共通しています。重層扁平上皮が彼らの共通する舞台（感染標的）であり、そのライフサイクルは重層扁平上皮の分化（角化）に連動しています。

　HPVの感染期間は、短いものでも数ヶ月、長いものは数年或いは一生涯に亘って感染し続けます。これは、HPVが狙うのが、そんじょそこらの下っ端なんぞではなくて、上皮基底層にある組織幹細胞的性質を有した、そこそこのお偉いさんでなければ出来ない芸当です。（しかし一説には、単なる基底細胞に憑りついても、その細胞がゾンビ化して寿命が延び、組織幹細胞的性質を有するんだとか…。真相はまだまだ闇の中です。）

　まあ、どちらにしろ、感染した細胞が基底層にいるうちは、子宝に恵まれた子孫繁栄なぞ望まず、その細胞の分裂に応じた必要最小限のウィルスゲノムの複製を行って、家系が途絶えなければ良い位の、地味な状態を維持しています。しかし、一旦細胞が基底層を離れ分化が始まると、それを機に、ウィルスも突如として目覚め、ウィルスゲノムの増幅と子孫ウィルス粒子の産生を猛然と開始します。この様な細胞の分化に連動した複雑なライフサイクルは、比較的少数のウィルス遺伝子とライフサイクルの各ステージに応じた精密な発現制御によって行われています。

現行のHPVの分類は、実はまだまだ不完全！

　現行のHPV分類は、単純なDNA配列によってなされていますが、大まかには、病原性との対応関係は明確に説明は出来ます。唯、「総論賛成・各論反対」の土壌の所為か（笑）、例えば同じ16型に感染したからと言って、全てが癌化する訳ではない（大部分は、宿主の免疫能によって排除されてしまいます！）し、感染場所が子宮頸部なのか皮膚なのかによっても、子宮頸癌かボーエン病かでは随分と異なります。…つまり、まだまだ、研究が進んでいる極く一部の型以外は、ウィルスゲノムのDNA配列以外は情報に乏しく、生物学的評価は殆どなされていないのが現状です。

多様性「明らかな（顕性）感染」と「全然感染している事すら気付かれない（不顕性）感染」と言う二面性

　昨今のPCR/シークエンス技術の進歩に伴って、HPV-DNAが明らかなイボ！の様な病変部からだけではなく、一見何の変哲もない免疫能が正常な一般集団の皮膚や粘膜表面、毛包、うがい液等々からも検出される事が分かって来ました。つまり、肉眼では見逃してしまう程度の微小病変若しくは潜伏感染に由来するDNAであり、目に見えてイボ！と分かる様な増殖性病変を伴う感染は、HPV感染の中での一局面に過ぎないんですね。

HPVの病原性を規定する因子とは？

　病原性とは、ウィルスに憑りつかれてしまった人（宿主）と病原体との間の、謂わば、綱引きで決まります。尤も、ウィルスの遺伝子型や感染標的細胞の種類、宿主の遺伝的な背景や免疫能等々の様々な要因が絡み合っており、中々一筋縄ではいかない綱引きではありますが。

■高リスク粘膜型HPV感染（子宮頸癌）

• ウィルス遺伝子の機能の違い

　一部のHPVが子宮頸癌（美容通信2010年7月号）を生じさせる理由の一つには、ウィルス遺伝子のコードする蛋白質の機能の差があります。基本的に癌化したHPV感染病変で出現するウィルス遺伝子にはE6とE7があり、癌細胞の増殖自体、この2つの遺伝子に依存しています。ところが、同じウイルス遺伝子のE6、E7でありながら、高リスク粘膜型HPVと低リスク型HPVでは、その機能には大きな差があります。高リスク型では、E6、E7を発現させさえすれば、癌化に必要な多くのステップ（例えば、細胞の不死化、異常増殖、アポトーシスの抑制、分化抑制、免疫応答抑制、遺伝子変異の促進や蓄積の寛容etc.）を容易にクリア出来るのに対し、低リスク型のそれには、癌化させる機能がないか、若しくは不十分な形でしか持ち合わせていないそうです。

　しかしながら、冷静に考えてみると、HPVとって癌化するメリットって何でしょうか？　分かりません。低リスクHPVは、癌化しなくったって、感染し、寧ろ高リスク型以上に子孫繁栄をしています。それどころか、癌化した病変は、一般に子孫ウィルスの産生を伴わない不全感染です。イギリスの動物行動学者リチャード・ドーキンスは、「利己的な遺伝子」という仮説を唱えています。遺伝子の戦略は、私達を支配しつつ、殺せ、食らえ、セックスせよ、生み殖やせと命じ、そして私達とは、遺伝子そのものが生き延びて行く為に乗り継ぎ、乗り捨てられて行く、唯の乗り物に過ぎない、と。つまり、癌化する事は、唯一無二の使命とされる遺伝子の揺り籠≒子孫繁栄を妨げるものでしかなく、ウィルスにとってメリットがあると思えません。きっと、高リスク型HPVの持つ癌化に有利な諸機能は、癌化って目的の為に獲得したとは到底考え難く、未だ解明されていない真の目的が隠されているのでしょう。

• ウィルス遺伝子の発現制御の違い

　高リスク型HPV感染と言っても、実は、ほぼ全ての人が一生に一度は感染する位のありふれた代物で、しかもその殆どは不顕性か、一過性の病変を生じても勝手に自然消褪してしまいます。癌化にまで至るものは、感染を持続出来る非常に少数派の一部にしか過ぎません。持続感染の過程で、「ウィルス遺伝子の発現がキチンんと制御され、子孫ウィルスの産生を伴う正常なライフサイクル」から、「E6、E7のみが異常高発現して、子孫ウィルスを産生しなくなる不全感染」に舵を大きく切って、初めて癌化への道が開かれるからです。

• 感染細胞の違い

　HPVがどの細胞に感染したかも、重要な因子となります。子宮頸部には、感染するとウィルス遺伝子発現異常を起こしやすい特殊な細胞（cuboidal cells、reserve cells）が存在しており、これが癌へと進行し易い不全感染の発症母地になりうるのではないかと考えられています。

■疣贅状表皮発育異常症

　AFP(2019年6月24日）によると、手や足に木の皮のような巨大なイボが生じ、「ツリーマン（樹木男）」と呼ばれるバングラデシュ人男性、アブル・バジャンダル（Abul Bajandar）さん（28）が24日、耐え難い痛みから解放される為に、両手を切断してほしいとの希望を明らかにしたそうです。バジャンダルさんは2016年以降、ダッカ医科大学病院で25回のイボ除去手術を受けました。担当医らは治療が成功したと考えていたが、突然イボが再発し、バジャンダルさんは昨年5月に病院から逃げ出していました。しかし症状が悪化し、中には大きさが5センチを超えるイボも出来た為、今年1月に再入院しました。バジャンダルさんはAFPに対し、「痛みにこれ以上耐えられない。夜も眠れない。少しでも楽になれたらと思い、両手を切ってほしいと医師らに頼んだ」と明かしました。バジャンダルさんの苦境は国の内外で報道され、これを受けてシェイク・ハシナ・ワゼド首相は、バジャンダルさんに治療費を無料にすると約束しているそうです。

　最近話題になった「ツリーマン（樹木男）」も、この範疇に入る疾患です。一般的なフツ～の免疫集団では、無症候性HPV感染は良くコントロールされた感染状態を意味し、病原性を問われる事はありません。しかし、それはあくまでもフツ～の人の話であって、免疫不全患者さんや特殊な遺伝的背景の下では顕性化し、癌とも関連する事が分かっています。宿主側の要因と一刀両断してしまうのもなんですが…。

■再発性喉頭乳頭腫症

　低リスク型でも、前述の「ツリーマン（樹木男）」の様な疣贅状表皮発育異常型と同じで、宿主側要因により、ウィルス遺伝子の発現抑制やライフサイクルのパターン変化に伴う病原性の変化と考えられています。