重症のアトピー性皮膚炎の症状(特に痒み)改善に、ネオーラル | 旭川皮フ形成外科クリニック

HISAKOの美容通信2016年1月号

重症のアトピー性皮膚炎の症状(特に痒み)改善に、ネオーラル

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 「アトピー性皮膚炎治療にもっと出来る事がある。」ってキャッチフレーズで知られている、免疫抑制剤(シクロスポリン製剤)のネオーラル®。
 このお薬は、10年以上前から、皮膚に症状が現れる乾癬(美容通信2008年4月号)やベーチェット病等の、免疫の調整が上手く働かなくなる事で起きる病気の治療に使用されているお薬です。
 アトピー性皮膚炎の治療の際にも、暫く前に健康保険の適応病名が拡大された事もあり、臨床でも、重症や難治性の症例に限ってですが、ぼちぼち使われています。
 しかし最近、このネオーラルの内服療法の、痒みに対するメカニズムが解明され、再び見直されつつあります。
今月号では、アトピー性皮膚炎の痒みの特徴とメカニズム、現在注目されている痒みのメディエーターや新しい治療、又、ネオーラルの作用メカニズム等、ちょっとばかりマニアックな視点から特集してみようと思います。
 勿論治療の基本は、ネオーラルの様な対症療法もそうですが、根本的に体質改善が必要な事は皆さんも御存知ですよね?
詳しくは、診療内容のページのアレルギー性疾患を御参照下さい。

 アトピー性皮膚炎。多彩な症状を呈する疾患ですが、患者さんがリアル悩みとして挙げるのが、皮膚の痒み。これが断トツなんです。ところが、定番的に処方されるアレジオンやアレロック、アレグラ等の抗ヒスタミン薬では、この痒みに歯が立たない事が多いんです。抗ヒスタミン薬抵抗性の痒み、つまり難治性の痒みって奴です。
 ネオーラルは、Th2系のサイトカイン(IL-4、IL-5、IL-13、IL-31)の産生抑制、ニューロキニン(NK)-1レセプターの発現抑制、サブスタンスPによるマスト細胞の脱顆粒抑制等の薬理作用を有し、これらが従来の抗ヒスタミン薬では阻止出来なかった頑固な痒みを劇的に改善します。

アトピー性皮膚炎になって困った…リアル悩みの内訳はこうだ!

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 上図は、古江増隆、皮膚臨床46(1)、73-79,2004からの抜粋です。

対 象:
医師によりアトピー性皮膚炎と診断を受けた470例(平均年齢33.2歳、弾性147名、女性323名)
調査方法:
アトピー性皮膚炎の症状、生活への影響、治療の取り組みや満足度等17項目について、インターネット調査を行った(調査期間2002年6月18日~24日)。
リアル悩みとしては、皮膚の痒みが断トツですよね。

アトピー性皮膚炎の痒みのメカニズム

 従来は、「痒みは、痛みの弱い感覚」と考えられていました。しかし近頃では、痒みは痛みとは異なる別個の感覚で、特異的な神経経路が存在している事が明らかになって来ました。下の図を見て下さい。

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 アトピー性皮膚炎の痒みの特徴としては、以下の特徴が挙げられます。

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    • 敏感肌(痒み過敏状態)
      つまり、些細な、ホント、ちょっとし過ぎて…ひょっとしたら意識にすら登らない位の軽微な刺激!にさえ敏感に反応して、痒みが誘発されちゃいます(alloknesis)。更に始末が悪い事には、通常よりも過剰に反応して、猛烈な痒みが生じます(hyperknesis)。実社会で例えるなら、一時の気の迷いから、情緒不安定なメンヘラ男に手を出してしまった…とでも申しときましょうか(笑)。
    • 私達一般人は、痒い時、気を紛らわせるって訳ではないのですが、殆ど無意識的に、ブヨに刺された部位に爪を立て、痛みで誤魔化そうとするもんです。
 実際、結構、痛み刺激により、痒みは抑制されるので、経験的に染みついてしまった反応なのかも知れません。ところが、アトピー性皮膚炎の痒みは、痛み刺激で誤魔化されないどころか、却って更なる痒みを誘発する呼び水的な働きをしてしまうんです。怖いですねぇ。恐ろしいですねぇ。
  • 更に、更に、アトピー性皮膚炎の痒みは、定番的に処方されるアレジオンやアレロック、アレグラ等の抗ヒスタミン薬では、歯が立たない事が多いんです。
 抗ヒスタミン薬抵抗性の痒み、つまり難治性の痒みって奴ですね。
難治性の痒みの主な発現機序としては、最近では、ヒスタミン以外のケミカルメディエーターやヒスタミンH4受容体が、痒みの発現にどうも関与しているらしいってとこまでは解明されつつあります。又、オピオイドシステムが痒み発現を調節する機序や、表皮内神経線維の増生による痒み過敏があると考えられています。

*オピオイドとは中枢神経や末梢神経に存在する特異的受容体(オピオイド受容体)への結合を介して、モルヒネに類似する作用を持つ物質の総称。オピオイドシステムには、痛みを抑える機能があります。
 最近の注目株は、次章で詳しく解説しますが、表皮内神経線維の増生による痒み閾値の低下です。

アトピー性皮膚炎の患者の真実!~表皮内では神経伸長因子が増加してんのに、神経反発因子は減少。

 まあ、当たり前っちゃあ当たり前ですが、痒みってもんは、色んな物理的、化学的、そして生物学的な刺激が外部から皮膚に加わる事によって起こります。これらの刺激は、直接、皮膚の知覚神経、特にC線維に働きますが、ケラチノサイトや免疫細胞等から放出された痒み因子も、神経を興奮させちゃうみたいです。末梢神経が興奮すると、まあ、下図の通り。興奮は、脊髄後角に分布する一部の神経細胞に伝えられ、その後、脊髄視床経路を通り、脳みそへ。これで、「痒い!」と感じるに至る訳です。

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 近年の研究から、アトピー性皮膚炎の患者さんの表皮では、神経成長因子(NGF)、amphiregulin、gelatinase等が、こ奴らは、ちょっとした刺激も見逃さない!様にと神経線維を表皮内に手引きする、所謂、誘因分子なんですが、実に恐ろしい事に、明らかに発現量が増えてる事が判明しました。まるで、北朝鮮の住民監視体制の強化みたいなもんです。従来は、5世帯を一組としていた相互監視単位を3世帯単位に改め、家族の誰かがいなくなった、または見知らぬ人がいた場合にはすぐに報告するよう義務付けたんですが、これ、実にアトピー性皮膚炎の患者さんの皮膚に良く似てますよね。スパイや反体制分子の活動に目を光らせるじゃなくて、外部刺激に目を光らせるですが(笑)。

 更に、変化は表皮のみに留まらず、真皮にも及んでいます。arteminと言うGDNFファミリーの分子の発現まで亢進しており、これが又、神経の増生や痒み過敏への関与が報告されています。

 最近の知見によると、表皮角化細胞が、semaphorin 3Aやanosmin-Ⅰと言った、神経線維を退縮させる神経反発因子を産生してるんだそうです。
  • 神経伸長因子(Nerve Elongation Factors)
    • Amphiregulin
    • Gelatinase
    • Artemin
  • Sema-3A(Semaphorin 3A)
    • Sema-3A(Semaphorin 3A)
    • Anosmin-1
image36  上の図を見て下さい。表皮内での、こ奴らの量的バランスが非常に重要です。真っ当な健常皮膚!では神経反発因子寄りに傾いているので、神経線維がそんなに密に張り巡らされてはいない状態なんですが、アトピー性皮膚炎や乾燥パリパリ?バリバリ?の干物族(乾皮症)では、発現バランスが神経伸長因子側にド~ンと傾いていて、神経線維が表皮内に侵入し、増生し易いお膳立てが完全にお膳立てされちゃってる状態ですよね。これだけ、スパイ網が張り巡らされていれば…、ネズミ一匹、猫一匹、見逃しはしませんよね。もう、これは、過剰としか言いようがありません。

急峻派の痒みメディエーターと言えば、IL-31、PAR-2アゴニスト、そしてTSLP

末梢の痒みメディエーターには、以下のものがあります。
カテゴリー 起痒物質 痒み (ヒト) メカニズム
アミン類 ヒスタミン 5-HT + + H1/H4受容体、PLC-beta3、TRPV1 5-HT2受容体
プロテアーゼ トリプターゼ PAR-2アゴニスト PAR-4アゴニスト + + + PAR-2 PAR-2 PAR-4
神経ペプチド サブスタンスP エンドセリン + + NK1R、肥満細胞脱顆粒、LTB4、NO ETA受容体?
脂質 PAF LPA LTB4 TXA2 SPC 12-HETE + N.T. + N.T. N.T. N.T. PAF受容体 ヒスタミン、Rho-ROCK BLT1受容体 TP受容体 Rho-ROCK BLT2受容体、 5-HT1/2受容体
サイトカイン IL-2 IL-31 TSLP + N.T. N.T. 肥満細胞脱顆粒? IL-31/オンコスタチンM受容体? TSLPR/IL7Ralpha
Mas関連G蛋白質 共役受容体(Mrgpr)アゴニスト クロロキン BAM8-22 β‐アラニン + + N.T. MrgprX1、肥満細胞脱顆粒 MrgprX1 MrgprD
その他 コンパウンド48/80 TLR3アゴニスト TLR7アゴニスト + N.T. N.T. 肥満細胞脱顆粒? TLR3? TLR7

 痒み刺激 増加を引き起こす、多くの末梢の痒みメディエター達の中でも、アトピー性皮膚炎絡みで注目されているのが、IL-31、プロテアーゼ活性化受容体-2(PAR-2)アゴニスト、thymic stromal lymphopoietin(TSLP)です。  IL-31は、主にT細胞が産生するサイトカインで、アトピー性皮膚炎の病変部や血清中で増加が確認されています。このIL-31の担当は、即時型ではなく、持続的な痒みを誘発する係り(笑)で、どうも、神経への直接的な刺激ではなく、間接的に、何らかのイベントを介した上での”痒み惹起”と推測されています。 image48 image100
 上の図を見て下さい。ケラチノサイトや末梢神経に発現するPAR-2は、肥満細胞由来のトリプターゼにより活性化され、PAR-2アゴニストは痒みを引き起こします。更に恐ろしい事に、ダニ由来のセリンプロテアーゼ、カテプシン、フィラグリン欠損欠損(美容通信2014年11月号)も、PAR-2を活性化しちまうんです。このPAR-2がケラチノサイトで活性化されると、細胞内Ca濃度が上昇し、カルシニューリンが活性化します。あっ、因みに、ネオーラルの痒みに対する作用機序については、後で詳しく述べますが、ネオーラルはお薬手帳にも記載されている通り、カルシニューリンインヒビター。つまり、カルシニューリンの阻害剤なんです。カルシニューリンの爆走をブロックしないと、転写因子NFATは脱リン酸化して核に移行し、TSLPの発現が亢進してしまうんです。TSLPは、ケラチノサイトから放出されて、末梢神経終末のTSLP受容体に結合し、痒みシグナルが脳に伝達される…まあ、一連のドミノ倒しの完成です(笑)。

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 ケラチノサイトを、vehicle、SLIGRL(100μM)、SLIGRL+2APB(50μM)、SLIGRAL+CsA(1μM)の何れかを添加して培養を行い、PAR-2依存性のNFAT(緑色)の核移行、及びTSLP発現について検討した研究です。これによると、ケラチノサイトをPAR-2アゴニストで刺激してやると、TSLPのリリースが増加して、これが人様ならば、ホント、痒み爆発! ところが、CsAで処理してあげると、CsAはカルシニューリンをブロックするので、TSLPリリースが明らかに抑制されます。これは即ち、痒みからの解放を意味します。ネオーラルが、アトピー性皮膚炎の堪えられない痒みにと~っても有効と言われる所以は、ここなんですよね。

痒みに対する新しいアプローチの薬として


 割に最近のトピックとしては、新たな痒み治療薬として、①ナルフラフィン塩酸塩、②アプレピタント、③ヒスタミンH4受容体(H4R)アンタゴニストの3剤が注目を浴びています。

 中枢性の痒みは、μ-オピオイド受容体の活性化によって誘発され、k-オピオイド受容体の活性化により、反対に抑制されます。ナルフラフィン塩酸塩は、選択的k-オピオイド受容体アゴニストなので、k-オピオイド受容体を活性化する事で、痒みを猛烈に抑え込んでくれるんです。しかし、この効果は、中枢性限定って訳ではなさそうです。報告によれば、アトピー性皮膚炎の表皮でも、k-オピオイド受容体がまばらにしか発現してないんだとか。って事はぁ、つまり、ナルフラフィン塩酸塩は、アトピー性皮膚炎の末梢性の痒みにだって効果があるはずなんです。
 アプレピタントは、サブスタンスPの受容体であるNK-1受容体のアンタゴニストです。
 又、世の中に流通している抗ヒスタミン薬ってもんは、実はH1受容体がターゲットなんです。しかしながら、敵(痒み)には、H1受容体のみならず、H4受容体による痒みもあり、当然ながら、従来の抗ヒスタミン薬ではカバーしきれなくて当たり前。H4受容体に対するアンタゴニスト(H4RA)には、否が応にも期待が高まっちゃいますよね? ダニ抗原誘導アトピー性皮膚炎マウスではH4RAの有効性が認められてはいないものの、ハプテン誘導アトピー性皮膚炎マウスには、実際、効果が認められているんだそうです。

 結構、良さそげなお薬達でやんしょ? HISAKOもそう思います。が、残念ながら、どれもアトピー性皮膚炎の痒みに対する適応はないし、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストに至っては、研究中の段階で、薬にすらなってません。因みに、ナルフラフィン塩酸塩(レミッチカプセル)は、血液透析患者における掻痒症の改善が適応症ですし、アプレピタント(イメンド)は、抗悪性腫瘍剤(シスプラチン等)投与に伴う消化器症状(悪心、嘔吐)(遅発期を含む)が適応症になってます。あらら、残念(笑)。

 …そうなると、ネオーラル様に、暫くはおすがりするするしかないんでしょうかねぇ。
 報告によれば、ダニ抗原誘発アトピー性皮膚炎マウスに、ネオーラルを腹腔内投与(1mg/Kg又は5mg/Kgを週3回)して痒みの評価を行ったところ、5mg/Kgで投与したグループでは、明らかに掻き毟る行動が激減し、皮膚炎も1週目からぐぐぐ~んと改善してしまったんだそうな。更には、表皮内神経線維に対する悪影響も、用量依存的に改善されたんだそうです。
 他にも、ラットの脊髄後根神経節細胞をNGF下で培養して、ネオーラルを投与すると、NGF誘導性の神経突起伸長が抑制されたんだそうです。神経突起伸長は、NGFの下流にあるカルシニューリンが活性化してNFATが核に移行し、神経を伸長する遺伝子群を発現させる事により起こります。つまり、カルシニューリン阻害剤であるネオーラルは、カルシニューリンのブロックにより神経の伸長を阻んだ!のでしょうねぇ、きっと、多分、そんな気がする。

シクロスポリン製剤のネオーラル

 実際、アトピー性皮膚炎の頑固な痒みが、ネオーラルの内服で劇的に改善する事は、臨床上良く経験します。
作用機序としては、Th2系のサイトカイン(IL-4、IL-5、IL-13、IL-31)の産生抑制、ニューロキニン(NK)-1レセプターの発現抑制、サブスタンスPによるマスト細胞の脱顆粒抑制等の薬理作用を有し、これらがアトピー性皮膚炎に対する効果に関与していると考えられています。つまり、ネオーラルの痒みに対する作用が幅広く、一箇所より複数個所での執拗な(諦めない?)攻撃、それも畳み掛けるって戦術が功を為しているんでしょうね、きっと。 image56

臨床成績~痒みと睡眠障害の改善

 以下、ネオーラルによるアトピー性皮膚炎治療研究会:臨皮63:73-82,2009よりの抜粋です。

[試験]多施設共同、ランダム化、二重盲検並行群間比較試験
[対象]20歳以上65歳未満のアトピー性皮膚炎最重症(アトピー性皮膚炎治療ガイドライン2002)の患者
[方法]ネオーラル3mg/Kg/日(2週間以降は2~5mg/Kg/日の範囲で用量調節)、又はプラセボを夫々1日2回に分けて(朝・夕食後)8週間に亘り経口投与
※ステロイド外用薬、タクロリムス水和物軟膏、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬の併用例あり

ネオーラル投与2週間後に、痒みの印象が半減し、睡眠障害も軽減しています。その後も、更に症状の改善が認められています。
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臨床成績~皮疹重症度の改善

 以下、ネオーラルによるアトピー性皮膚炎治療研究会:臨皮63:73-82,2009よりの抜粋です。

[試験]多施設共同、ランダム化、二重盲検並行群間比較試験
[対象]20歳以上65歳未満のアトピー性皮膚炎最重症(アトピー性皮膚炎治療ガイドライン2002)の患者
[方法]ネオーラル3mg/Kg/日(2週間以降は2~5mg/Kg/日の範囲で用量調節)、又はプラセボを夫々1日2回に分けて(朝・夕食後)8週間に亘り経口投与
※ステロイド外用薬、タクロリムス水和物軟膏、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬の併用例あり

ネオーラル投与2週間後に、皮疹重症度スコアが低下。その後も、更に症状の改善が認められています。

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臨床成績~皮疹重症度の改善

以下、ネオーラルによるアトピー性皮膚炎治療研究会:臨皮63:163-171,2009よりの抜粋です。

[試験]多施設共同、オープン、長期観察試験
[対象]20歳以上65歳未満のアトピー性皮膚炎最重症(アトピー性皮膚炎治療ガイドライン2002)の患者
[方法]ネオーラル3mg/Kg/日(2週間以降は2~5mg/Kg/日の範囲で用量調節)、又はプラセボを夫々1日2回に分けて(朝・夕食後)原則8週間(最長12週間)経口投与。休薬中に症状が悪化した場合は、再度治療期へ移行し、52週後まで繰り返した。
※ステロイド外用薬、タクロリムス水和物軟膏、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬の併用例あり

 ネオーラルは間欠的に投与を繰り返しても、同等の重症度の低下と掻痒抑制効果が認められました。
因みに、ネオーラルってお薬は、症例にもよりますが、最初ど~んと行って、効果が出て来たら徐々に減量し、基本8週間(最長でも12週間)で、一旦は終わらせるのがお約束。まあ、一緒に、EPA(美容通信2010年6月号)だとか、紫外線療法(美容通信2008年4月号)、ステロイド外用薬、タクロリムス水和物軟膏、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬の併用したり、それらで繋ぎながら、経過を見て、それでも埒が明かない場合は、2週間以上の休薬期間を置いて、再使用します。それ故に、間欠的な使用って表現になるんです。勿論、腸内環境の改善(美容通信2014年1月号)(美容通信2012年8月号)(美容通信2013年8月号)、栄養療法(美容通信2007年3月号)(美容通信2007年4月号)(ビタミンD(美容通信2013年3月号))やプラセンタ注射(美容通信2009年2月号)や高濃度ビタミンC点滴療法(美容通信2008年11月号)、副腎へのサポート(美容通信2015年4月号)、遅延性フードアレルギーの改善(美容通信2012年9月号)等は、必須です。細胞再生注射(美容通信2015年1月号)で、一気に修復のお手伝いなんて方法もありですが。

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主な副作用

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 まあ、どんな薬にも副作用は付き物で、無い薬は効果も無い(笑)。しかしながら、全員が全員、副作用に見舞われてしまうお薬は、そもそも厚生労働省から保険のお薬として認可されないので、運悪く副作用が出てしまった場合は、「ああ、当たっちまったか!」と諦めて、クリニック若しくは調剤薬局に御連絡下さいね。
例えばどんな症状があるのかと申しますと、極く稀にですが、下記の様な副作用が表われる事があります。(以下、発現率2.9%以上)
  • 感染症及び寄生虫症:毛包炎、鼻咽頭炎、単純ヘルペス、カポジ水痘様発疹
  • 胃腸障害:悪心、上腹部痛
  • 全身障害及び投与局所様態:発熱
  • 神経系障害:頭痛
  • 呼吸器、胸郭及び縦隔障害:口腔咽頭痛(咽喉頭疼痛)
  • 皮膚及び皮下組織障害:ニキビ(ざ瘡)

飲み合わせ

 組み合わせによっては、薬の効果が弱くなったり、効き過ぎてしまう場合があります。又、前述の様な副作用等を起こし易くなる原因にもなります。
  • グレープフルーツ*ジュースを飲むと、ネオーラルの作用が強く出る事が知られていますので、避けて下さい。
    *一部の柑橘類(グレープフルーツ、文旦、スウィーティ―etc.)には、この薬の作用を強める成分が含まれています。飲むだけじゃなく、勿論食べるのも控えてね!
  • セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)を含む健康食品と一緒に服用すると、この薬の作用が弱くなる事が知られています。避けて下さい。
  • 気管支喘息でテオフィリンを服用している場合、ネオーラルを併用すると、テオフィリンの血中濃度が上昇し、テオフィリンによる副作用が発現する可能性があるので、注意してね。

*註:HISAKOの美容通信に記載されている料金(消費税率等を含む)・施術内容等は、あくまでも発行日時点のものです。従って、諸事情により、料金(消費税率等を含む)・施術内容等が変更になっている場合があります。予め、御確認下さい。

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